Kanser, küresel bir sorun teşkil eden modern yaşamın kalıcı bir halk sağlığı sorunudur. Büyüme ve diğer uzak organlara yayılma veya metastaz yapma potansiyeline sahip hastalığın vücudun diğer bölgelerine yayılması, temel olarak anormal hücreyi içeren çeşitli hastalıkları içerir. Hemen hemen tüm kanser türlerinde karşılaşılan fenomenler gelişimi geleneksel tedavilere direnç ve hastalıkların nüksetmesi bazı yaygın durumlardır. Kanser tedavisinde başarılı olmak adına’’ kanseri” ve “tümör mikroçevresi” işaretlerini anlamak önemlidir. Bu ölümcül hastalığa çare bulmak için onlarca yıldır sayısız ilaç tasarlandı ve test edildi, fakat şimdiye kadar istenen başarı elde edilemedi. ‘Kök hücre ‘ terapisinin konsepti ve rolü  onkoloji araştırmalarında  son yıllarda büyük ilgi gördü. Sinyalleşmenin açıklığa kavuşturulması için “kanser kök hücreleri” ve “diğer kök hücreler” kanser sınırlaması ve ilerlemesi sürecine dahil olan basamaklar (ve canlanma) nedeniyle  uygun tanımlama ve karakterizasyona vurgu yapılmıştır. Bu kitabın giriş bölümünde, kanser kök hücrelerinin farklı yönleri hakkında genel bir fikir sağlamak, hücre büyümesinin hızı ve türü ve bunların birleştirici tedavi stratejisini benimseyerek ,iyi tanımlanmış bilimsel bakış açısı kazandırılmaya çalışılmıştır.

KANSER VE KANSER KÖK HÜCRELERİ

Kanser küresel halk sağlığı zorluğudur, ve 2018de yayınlanan son GLOBOCAN Raporu’na göre , aşağı yukarı 18.1 milyon yeni vaka ve 9.6 milyon ölüm kayıt edildi. Epidemiyolojik çalışmalar gösteriyor ki sigara ,alkol, düzensiz ve hijyenik olmayan yeme alışkanlıkları, yaşamtarzı ,genetik polimorfizm , hassas aleller, onkogen regülasyonu, kromatinlerin yeniden şekillenmesi, ve çevre ve genotoksik stres kanser gelişiminin ana nedenleridir. Kanser bilgisi artık genişledi“tümör mikroçevresini” anlamaya doğru ve yıllar içinde genomik, yaklaşık 33 kanser türünün epigenomik, transkriptomik ve proteomik veri tabanları ayrıca kuruldu.  Pan-kanser atlasıyla ilgili kapsamlı araştırmalar gösteriyor ki “kanser belirtileri”nin altı bulgusu vardır ve 140 sürücü gen ve 12 ana kanser sinyal yolu rol alır. Dolayısıyla, bu yeni translasyonel kanser dönemi araştırmalar erken teşhis ve hedefe yönelik kanser tedavisine odaklanmıştır. Hedeflenen tedavide amaç  tek moleküllü ya da yolağı olan inhibitörleri geleneksel tedavi olmadan kullanmaktır.

Kanser için konvansiyonel tedaviler ameliyat, kemoterapi, radyoterapi ve hormon terapisidir. Kemoradyoterapi tedavisinin ilk aşamasında tümör büzülme genellikle meydana gelir, ancak er ya da geç tümör büyümesi yeniden kurulur. Ayrıca kanser ileri evrede teşhis edildiğinde, geleneksel tedavilerin çoğu başarısız olur ve çoğu hasta zamanı geldiğinde tedavi, ölüme doğru ültimatom ile kemoradyoterapi direnci geliştirir.

Bu acil durum, terapi direncinin  daha iyi tedavi ve yönetim için hastalık tekrarının “gizli mekanizması”nın daha iyi anlaşılması için önemli bir dikkat gerektirmektedir. Kanser, fenotipik ve genotipik olarak kontrol edilen heterojen bir hastalıktır. Bu hastalığın heterojen doğası, tek bir hastada bile belirgindir. ‘’Sürücü Genleri’’nde bu tümör içi ve tümörler arası heterojenliğin, mutasyonel manzaralardan kaynaklandığı açıktır. Bu sürücü genler ya tümör baskılayıcı genlerdir (TSG’ler) ya da onkogenlerdir. TSG’ler transkripsiyon düzenlenmesi, sinyal transdüksiyon ve anjiyogenezde işlevsel olarak yer alır. Kanserde genetik ve epigenetik değişiklikler nedeniyle TSG’ler devre dışı bırakılır. TSG’lerin genetik değişiklikleri şunları içerir: (1) mutasyon ve (2) silme. Epigenetik inaktive edici olaylar (1) metilasyon, (2) düzensiz baskılama, (3) değiştirilmiş ekleme, (4) histon modifikasyonu ve (5) azalmış mRNA miRNA veya diğer işlemler yoluyla stabilitedir. Bu nedenle denilebilir ki TSG’deki “fonksiyon kaybı” mutasyonları kanser gelişimine katkıda bulunur. Retinoblastoma, Rb-TSG geninin fonksiyon kaybına bağlı olarak ortaya çıkan klasik bir örnektir.Bir onkogen , normal hücreleri ikisi içinde in vitro hücre kültüründe veya in vivo hayvan modellerinde büyüyen hücrelerde kanserli hücreye çevirebilir. Onkogenlerin proto-onkogenler olarak adlandırılan normal hücresel karşılıklarından türetildiği söylenmektedir. Klasik bir örnek , Ras geni (proto-onkogen) sinyal iletiminde hücre içi bir hücreyi kodlayan gendir. Orijinal RAS’dan RasD geni (onkogen) adı verilen mutant form türetilmiştir.Böylelikle , bu sekilde üretilen kodlanmış mutant protein, kontrolsüz hücre büyümesinden sorumlu olur. Bir proto onkogenin bir onkogene hücresel dönüşümü, ‘’işlev kazanımı’’ mutasyonu nedeniyle (1) nokta mutasyonu, (2) kromozomal translokasyon ve (3) amplifikasyon mekanizmalarından herhangi biri ile gerçekleşir. Kanser gelişiminin “Klonal Evrim Modeli”ne göre, sürücü gen mutasyonları hücre farklılaşmasını ve kayıpla birlikte fenotipik gerilemeyi, fonksiyon kazanımı, kontrolsüz çoğalma ve hücre ölümünü aktive edememe yollarını uyarır. Kanser gelişiminin “Alternatif Modeli” ise, her tümör, kanser kök hücreleri (CSC’ler) olarak adlandırılan nadir bir hücre popülasyonunu veya kanser başlatan hücreleri içerir. CSC hipotezi ayrıca, tümör mikroçevresi içinde, yalnızca kendi kendini yenileyen ve tümörijenik olan hücrelerin kanser hücrelerinin oluşumundan ve bunların hiyerarşik organizasyon yapısından sorumlu bir alt popülasyonunun olduğunu söyler. CSC’ler ilk olarak Bonnet ve Dick tarafından akut miyeloid lösemide (AML) tanımlandı. AML-CSC popülasyonu (toplam tümör popülasyonunun ~%0.1–1’i) yüzey belirteci CD34 + CD38 ile tanımlanan farelerde kanser geliştirdiği bulundu. CSC’ler kendini yenileme ve farklılaşma özellikleri bakımından normal kök hücrelerle doğada aynıdır. CSC’ler aynı zamanda geleneksel kansere karşı direnç geliştirme tedavilerinde ve metastaz gelişiminde rolü olduğu gösterilmiştir. Epigenetik yeniden programlama mekanizması tedavi direnci geliştirmek için CSC olmayan popülasyonu CSC’ye dönüştüren metabolik ve fenotipik değişikliklere yol açabilir. Tümör istilası için epitel hücrelerinin orijinal özelliklerini kaybedip kazandıkları mezenkimal özelliklerinde epitelden mezenkimal geçiş (EMT) mekanizmasında önemli bir faktör olabilir. Kanser hücrelerinin kan dolaşımına girme süreci olan intravazasyonu indüklemek için sağlıklı doku istilasında EMT’nin de yeteneği olduğu öne sürülmüştür. Mezenkimal olarak adlandırılan EMT’nin ters programı epitel geçişi (MET) yeni tümör oluşumunu teşvik edebilir. Öyleyse hedefe yönelik kanser tedavisi için CSC ile ilişkili bu moleküler olayları anlamak  çok önemlidir. CSC’ler kendi kendine yeterli bir tümör içinde tümör oluşumunu tetikleyen küçük hücre proporsiyonlarıdır. Bu hücreler kendini yenileme yeteneğine sahiptir ve kanser hücrelerinin farklı çizgi hücrelerini üretebilir. CSC ile ilişkili moleküler olayları desteklemek için metastaz için önemli bir itici güç olduğuna inanılan EMT’yi başlatmak yukarıda bahsedilen, N-kadherinin eş zamanlı yükselişi ile E-kadherin kaybı, Salyangoz ve Büküm gibi transkripsiyon faktörlerinin ve VEGF sinyal proteinlerinin ifadesi ve TGFβ ve Sox2, Oct4 ve Nanog’un aşırı ekspresyonu, indüksiyon faktörleridir.  Wnt/β-katenin, JAK-STAT, Notch, vb. gibi gövde yollar apoptoza, progresyona ve kanserli hücrelerin  yayılmasına karşı dirence katkıda bulunarak anormal şekilde düzenlenir . HTERT geni kromozomların uçlarını korumanın yanı sıra kan damarları ve stromal hücrelerden oluşan mikro ortamları tümör hücrelerinin çoğalmasını destekler. Ayrıca, potansiyel reaktif oksijen türlerini (ROS) temizlemek için serbest radikal temizleyiciler üretir ve oksidatif stresle mücadele, hücrelerin idamesi için DNA hasarından kaçınmak birincil öneme sahiptir. CD34+ gibi hücre yüzeyi belirteçleri ve aldehit dehidrojenaz 1 gibi hücre içi belirteçler, varlıklarını saptamak ve onları diğerlerinden ayırt etmek için normal kök hücreler vasıtasıyla bir ışık göstermiştir. FACS ,CSC’leri izlemek için DNA barkodu gibi yöntemler kullanarak, CSC’leri heterojen hücre  popülasyonundan ayırma girişimi sağlar. Acı çeken hastalarda nüksü belirlemek için dolaşımdaki CSC’leri tespit etmek ,kanserden izole edilmiş CSC’lerin fare modeline ve koloniye nakledilmesi oluşum tahlili, doğalarını karakterize etmenin diğer yollarıdır. Araştırmacılar ayrıca TERT proteinlerini kodlayan genin tespiti için kimerik antijen reseptörleri olarak adlandırılan hücre döngüsü durdurma ve modifiye edilmiş T hücreleri enfeksiyonlarla savaşmak için bağışıklık sistemimizi uyandırmanın başka bir yolunu yönlendiren CSC’leri yıkmak için stratejiler buldu. Günümüzde kanserlerin ilerlemesinin köklü nedenini sona erdirmek amacıyla klinik uzun vadeli sonuçlar için köklenme yollarını hedeflemek için denemeler devam etmektedir. Bu kısa giriş bölümünde, CSC’ler ve bunların normal kök hücrelerden nasıl farklı olduğu hakkında sadece kısaca bir konuya odaklanmaya çalışacağız. Adından da anlaşılacağı gibi “kök hücre” ile belirsiz bir süre için kendini yenilemenin eşsiz yeteneğinden karakterize edilen hücre olarak tanımlanabilir. Bu hücreler tek hücreden türetilmiş klonal hücre popülasyonu oluşturma yeteneğine sahip. Bu hücreler aynı zamanda başka hücre tiplerine de farklılaşabilir. Kök hücre havuzlarında kendini yenileme özelliği, doku yenilenmesi ve homeostasiste önemli rol oynar. Kök hücreler ayrıca “embriyonik kök hücreler” (ESC’ler) veya “somatik kök hücreler” (SSC’ler)  olarak da kategorize edilebilir. Yetişkin kök hücreler olarak da adlandırılan SSC’ler, doğada multipotenttir ve başka belirli bir soydan gelen herhangi bir hücre tipine farklılaşma potansiyeline sahiptir. Bunlar nöral kök hücreler (NSC’ler), hematopoietik kök hücreler (HSC’ler), mezenkimal kök hücreler (MSC’ler), endotelyal progenitör hücreler (EPC’ler) ve diğerleridir. Embriyonik kök hücreler (ESC’ler), pluripotent hücreler gibi farklılaşabilir, birçok hücre tipine dönüştürülür ve bu nedenle tespit için standartlar olarak pluripotent kültürlenmiş hücreler in vitro bilimsel çalışmalarda bazı kullanım kısıtlamaları ile ve etik hususlarla ilgili insan üzerinde klinik deneylerde son derece kullanılır. ESC’ler artık uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPSC’ler) ile değiştiriliyor. Bu iPSC’ler pluripotent faktörler ifadesini zorlayan yeniden programlanmış yetişkin somatik hücrelerdir. iPSC kurulumu için embriyo imhası gerekli değildir. iPSC’ler İmmünojenik veya etik sınırlamalardan yoksun olmaları dışında ESC’lere benzerler ve bu nedenle, klinik uygulama olasılığını ESC’lerden daha fazla taşırlar. Nöral kök hücreler (NSC’ler), kendi kendini yenileyebilen ve nöronlara, astrositlere, oligodendrositlere vb. farklılaşır ve Nestin ve diğer klasik belirteçler beyin, meme, prostat ve akciğer tümörleri Sox2’yi eksprese eder. Kemik iliğinden elde edildiği bilinen mezenkimal kök hücreler (MSC’ler), kemik, kıkırdak, kas, stroma dahil olmak üzere mezodermal hücrelere farklılaşabilir, yağ dokusu, bağ dokusu ve tendon. MSC’ler kolayca izole edilebilir ve in vitro yayıldığı ve kanser tedavisinde büyük uygulamaları olduğu bilinmektedir. Hematopoetik kök hücreler (HSC’ler), tüm kanın soy hücrelerinin en ilkellerine aittir. Ağırlıklı olarak kemik iliğinde bulunurlar ve genellikle soya-sınırlı hücrelerin çoğalması ve farklılaşması yoluyla olgun kan hücreleri üretir. HSC transplantasyonunun son dördünde onlarca yıldır klinik anlamı var. Endotelyal progenitör hücreler (EPC’ler) öncelikle vasküler rejenerasyon ile ilgilidir ve bu nedenle antitümör ile birleşerek kanser tedavisinde ilaçlar veya transfeksiyon yapma veya anjiyogenez inhibitörleri ile hareket etme potansiyele sahiptir. Partenogenetik kök hücreler, pluripotent kök hücreler (PSC’ler), şimdi aktive edilmiş insan oositlerinden partenogenetik olarak türetilmiştir. Bu hücreler benzer insan embriyonik kök hücrelerinde (hESC’ler) görüntülenen özellikler sonsuz bölünmeyi ve germ hücre soylaarının in vitro ve in vivo farklılaşma modlarını içerir. Aşağıdakilerden oluşan insan partenogenetik ESC’leri (pESC’ler) homozigot insan lökosit antijeninin (HLA) güçlü bir şekilde arttırdığı bilinmektedir. İnsan popülasyonundaki hücrelerin eşleşme derecesi ve kohortlar arasındaki doku uyumluluğunu önemli ölçüde artırır. Burada yatan ana strateji, oosit, ikinci kutup gövdesinin bol ekstrüzyonu olmadan yapay olması. Ayrıca, oositte erken rekombinasyon olayları da heterozigot pESC oluşum ile sonuçlanır. Şimdi soru şu: Normal kök hücreleri nasıl ve hangi özellikler ayırt ediyor? CSC’lerden mi? Hücresel niş veya çevreleyen hücresel ortam, “stemness” özelliğini korumak. Normal bir kök hücre bölünmek için bölündüğünde iki yavru hücre ile, bir denge korunur. İki yavru hücreden biri “kendini yenileme” özelliğini kazanır ve kök hücre olarak kalır, diğeri ise biri olgun hücreye dönüşmek için genişleme ve farklılaşmaya gider. Her iki durumda da, hücreler ince bir “çoğalma inhibisyonu” ve “çoğalma teşviki” dengesi sağlayarak “tümörijenik” özellik kazanmasını engeller. Normal bir hücrenin fenotip CSC’yi elde etmesini sağlayan mutasyonel “vuruş” nedeniyle dengesizlik olabilir. Mutasyon rastgele bir süreçtir ve normal bir mutasyon oluşturma sıklığı kök hücreden CSC fenotipine geçiş, hücreden hücreye ve organdan organa değişir .Kök hücre sayısı arttıkça CSC fenotipinin  kanser kadar gelişme şansı yükselir denebilir. Ayrıca, daha önce de belirtildiği gibi, hücresel niş veya çevreleyen hücresel ortam da fenotip CSC’nin geliştirilmesi ile ilişkilidir. Kanser sadece kötü huylu tümör hücrelerinin bir kütlesi değil, aynı zamanda onların gelişimine katkıda bulunan çeşitli karmaşık bileşen içeren bir karışımıdır. Bu hücreler; bağışıklık  hücreleri, kanserle ilişkili fibroblastlar, endotelyal hücreler ve kan damarları içerir. Bunlar malign olmayan bileşenler, birincil veya metastatiklerin >%50’sini “mikro çevre” olarak önemli bir rol oynayan tümör kitlesi ve CSC fenotipi oluşturabilir. CSC’lerin bazı önemli özellikleri, kök genleri, kendilerini yenileme özellikleri ve farklılaşma ve diğer kök olmayan kanser hücrelerine çoğalır ve geleneksel kanser tedavisi moduna direnir. Tümördeki CSC olmayanların daha hızlı çoğaldığı, CSC’lerinkinden daha az ancak tümör başlatma potansiyeli çok az olduğu bildirilmiştir.

1.2 Kanser Kök Hücrelerinin Tanımlanması ve Karakterizasyonu

CSC’ler, hücre yüzey belirteçleri ile tanımlanabilen kök benzeri özelliklere sahip kanser hücresi alt popülasyonudur. CSC’ler, bir hastanın dokuları ve farklı kanser türlerinden türetilen hücre hatları ,standart uygulamadan sonra izole edilebilir. Bazı anahtar tanımlama, izolasyon ve karakterizasyon için CSC’lerin özellikleri aşağıdaki gibi özetlenmiştir:

(a) Biyobelirteçlere dayalı CSC sıralama: CSC alt popülasyonları belirgin bir şekilde sıralanabilir yüzey belirteçlerine göre diğer kanser hücrelerinden ayrılır. Akış sitometrisi CSC’lerin sınıflandırılması, bir hastanın toplam kanser hücresi popülasyonundan yapılır. belirli belirteçlerle kanser hücre dizilerinden birincil doku, örn. CD44+, CD133+, Cd117, ALDH1+, Pakt+, Ekim4, Sox2, Nanog, ABCG2, ABCC1, Mrp1, Nrf2, BMI 1, vb. Sıralanmış hücre popülasyonları ultralow olarak Matrigel gömülü koşullara (3D kültür koşulu) sahip bağlantı plakaları küre oluşturma deneyi ile büyütülebilir. Yanıt vermeyen vakaların meme kanserinde, sonra neoadjuvan kemoterapi, CD44+ ve CD24 / CSC’lerin prevalansı düşük bildirildi. ayrıca, bu hücreler CSC yenilenmesini ve mezenkimal özellikleri  gösterdi .

(b) Farelerde tümör büyümesi çalışması: Akış sitometrisi tabanlı sıralanmış hücre popülasyonları bağışıklığı yetersiz farelere nakledilebilir (tümör ksenograft). CSC’lerin sahip olduğu tümörijenik potansiyel ve immün yetmezlikli farelere nakledildiğinde tümör gelişir. CSC’ler tümör oluşturduklarında hem tümörijenik ve tümörojenik olmayan hücreler kullanılır. Baş ve boyun yassı hücreli karsinomda (HNSCC), CD44 molekülü ilk olarak CSC’nin yüzey belirteci olarak tanımlandı ve aynı zamanda tümörijenik potansiyele sahip sadece <%10 CD44-pozitif hücrelerde bulundu ancak CD44-negatif hücrelerde değil.

1.3 Kanser Kök Hücre Sinyal Yolları

Normal kök hücreler gibi, CSC de üç ana kendini yenileme yolunu takip eder: Kirpi, Wnt ve Çentik. Bu sinyal yollarının anahtar düzenleyici genleri şunlardır: kanserle ilişkilidir ve bu yolakları hedeflemek önemli kanser tedavisi için stratejik  yöntemlerden biri olabilir. Bu sinyal yollarının anahtar düzenleyici genleri aşağıdaki gibi özetlenebilir. Kirpi yolu genleri HHIP, PTCH1, Smo, SuFu ve Gli-1. Wnt yolu genleri DKK1, Wnt, β-katenin, Axin-2, GSK-3β ve APC. Çentik yolu genleri Jag1/2, Hey 1, Hes 1, Tace ve presenilin. HNSCC tümörlerinde artmış Gli-1 ekspresyonu, epidermal büyüme faktörü reseptörünün uzun süreli tedavisine bağlı gelişen direnç (EGFR) inhibitörü gözlendi. Kemoterapötik tedaviden sonra HNSCC hücre hattında (bortezomib ve etoposide), CSC popülasyonunun artan sıklığı ve Wnt sinyal proteinleri DKK1 ve AXIN2’nin aşırı ekspresyonu bulundu. Benzer şekilde, tedaviden sonra bir HNSCC hücre hattında SMO’nun siklopamin ile aşırı ekspresyonu kaydedilmiştir . Biriken veriler HNSCC’de neoadjuvan kemoterapi ilacı ile tedaviden sonra CD44+ CSC popülasyonlarının seçimi ile birlikte bu kendini yenileme yollarındaki değişiklikler, özellikle Kirpi ve Wntnin tercihli olduğunu gösterir. HNSCC’de kemorezistansın gelişmesi, bu CSC yollarındaki değişikliklerdir. Aynı zamanda, CD44+ prevalansının CSC’ler, neoadjuvand kemoterapiden sonra kemorezistansın göstergesi veya biyolojik belirteci olabilir. CD44’ün artan ifadesi, Gli/β-katenin, Hedgehog/Wnt yolaklarının efektör proteini. HNSCC hastalarından bir Notch sinyal ligandı DLL4’ün yüksek ekspresyonu bildirildi radyo-kemoterapi görüyor. Agrawal ve araştırma grubu HNSCC hastalarında Notch1 mutasyonunda tanımlanan mutasyonun onların çalışması daha fazla HNSCC tiplerinde Notch1’in tümör baskılayıcı onkogen olarak işlev gördüğü ortaya çıktı.

1.4 Hastalık Geliştirmede Kök Hücre ve CSC’nin Rolü ve Tedavi Direnci: Terapötik Etkiler ve Gelecek Yönleri

Kök hücre tedavisi genellikle canlı hücrelerin bir hücreye nakledilmesine dayanır. Organizmanın ya bir doku/organı onarması ya da optimal işleyişini geri kazanması tamamen kaybolmuş olabilir. İnsan embriyonik kök hücreleri (hESC’ler) Bildirilen vakaların %13’ünü oluşturan çeşitli hücre tedavisi prosedürleri için şu ana kadar kullanımda. Ancak tam tersine fetal kök hücreler (fESC) sadece vakaların %2’sinde kullanılmaktadır. Ayrıca göbek kordonu kök hücrelerinin kullanım kaydı sadece %10’dur ve erişkinlerde Kök hücreler vakaların %75’ini tedavi etmek için kullanılıyor. Kardiyovasküler ve iskemik hastalıklar, diyabet, karaciğer ve hematopoietik organlarla ilgili hastalıklar (en fazla Yılda 25.000 hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) vakası ve sayımları), ortopedi, vb., sayısız diğer hastalıklar arasında dünya çapında kök hücre nakli ile tedavi edilen birkaç türdür.

Çeşitli mekanizmalar tarafından modifiye edilen en yaygın kök hücreler kanser tedavilerinde potansiyel kullanım, terapötik enzim/ön ilaç sistemi dahil veya bir nanoparçacık veya tümör bölgesine bir onkolitik virüs dağıtımının tanıtılması farklı olabilen NSC’ler ve MSC’lerdir. Enzim/ön ilaç tedavisi/ intihar gen tedavisi kansere karşı kök hücrenin umut verici uygulamalarından biridir. NSC’ler ve MSC’ler, toksik olmayan ön ilaçları dönüştürebilen enzimleri ifade edebilir , biyomühendislik yoluyla sitotoksik ürünlere dönüştürülür. Bu modifiye edilmiş kök hücreler, tümör taşıyan modellere nakledilir, hızlı bir şekilde tümör dokularına yerleşir. sonuçta sitotoksik moleküllere eksojen enzim destekli ön ilaç dönüşümü tümör hücrelerine zarar verir. Ayrıca, kök hücreler sınırlamaların. yaygın kanser tedavisi ve antitümör salgılayarak yerinde ilaç fabrikaları gibi işlev ajanlar ve virüsün MSC’ler tarafından biyo-hedeflere birleştirilmesi yoluyla iletilmesi yoluyla immün ayrıcalıklı ve tümör tropik özellikleriyle onkolitik aktivite MSC’lerin üstesinden gelebilir .

Nanopartiküllerin güçlü ilaç dağıtım sistemleri olarak kullanımı artık mevcut trend. diyabet [57-60], kanser [61-65], kardiyomiyopati [66, 67], anti-genotoksik [68] ve anti-inflamatuar [69] gibi farklı hastalıkların tedavisi, biyoaktif hedefli dağıtım, artan penetrasyon, ilaç-doz oranında azalma, sürdürülebilir salıverme, daha hızlı eylem ve sert koşullar nedeniyle bozulmaya karşı koruma uygulama sırasında biyolojik çevre. Bununla birlikte, kök hücrelerin etkinliği nanoparçacık dağıtım ajanları, onlar tarafından farklı nanopartiküllerin sınırsız alımında azalma, artış tümör içi ilaç dağılımı ve ilaçları konakçı immünolojik reaksiyonlar günümüzde fütüristik bir yaklaşım olmuştur. Geleneksel kanser tedavileri, öldürebilirken CSC’leri ortadan kaldıramaz kök olmayan kanser hücreleridir. Tümörlerin nüksetme şansı genellikle yüksek kalır. Terapötik süreçler sırasında öldürülmemiş olan CSC’ler çoğalır ve farklılaşır. Bu nedenle, CSC’leri hedefleme stratejileri, ilaç direnci ve tekrarlama ilgili çeşitli klinik sorunları çözebilir. Birkaç çalışmadan elde edilen kanıtlar gösteriyor ki, CSC’ler, farklı insan malignite kategorileri geliştirebilir ve sürdürebilir, kanser hastalarına daha iyi bir yaşam sağlamak onkolojik terapötik stratejilerin değerlendirilmesi için büyük fırsatlar anlamına gelir. Bir dakikalık analiz ve karşılaştırma var CSC ve normal dokudan türetilen hücreler arasında. CSC hedefli terapötik cephanelik genellikle başarı şansını en üst düzeye çıkarmak için normal kök hücre sitotoksisitesi ve tedaviye karşı direnç kazanması gibi ele alınması gereken birkaç potansiyel engelle karşılaşır. CSC’lerin kemoterapiye ve radyasyona karşı farklı savunma mekanizmaları vardır. Burada iki ana mekanizmayı vurguladık. CSC’ler, radyasyonun neden olduğu hasarlara karşı koruma sağlamak için antioksidan enzimler üretir. Rutin biri kanser tedavisi, doğal bir yan ürün olarak serbest radikal üreten oksijen metabolizmasına bağlı radyoterapidir. Bu oksidatif hasar, DNA’daki hasarın kanser hücrelerini öldürmesine neden olur. Bazı çalışmalarda gelişmiş DNA onarımı, DNA’da daha az hasar, azaltılmış apoptoz, ve anjiyogenezin artması radyoterapiye direncin arttığı bildirilmiştir.

CSC’nin diğer mekanizması, bir rol oynayan detoksifikasyon enzimleri, kemoterapiye dirençlidir. İlaç detoksifikasyonu üç aşamada yapılır; İlk olarak aşamasında, detoksifikasyon, OH ve serbest O2 radikali ortadan kaldıran sito p450 aracılığıyla yapılır. İkinci aşamada, glukuronik asit veya glutatyon S-transferaz, üridin disülfat tarafından katalize edilen sülfat, glukuronosiltransferaz ve sülfataz toksinler glutatyon kullanılarak konjuge edilir. Son olarak, ilaç ve toksin de hücrenin zarlar arası kanallar yoluyla dışarı pompalanır. Normal kök hücreler, CSC’ler arasındaki benzerliklerin ve farklılıkların belirlenmesi, tümörojenik olmayan hücreler ve yapılarındaki farklılıklara dayalı olarak normal farklılaşmış hücreler immünofenotip, CSC hedefli terapötiklerin normal hücresel/doku düzeyinde sitotoksisiteye karşı kesinlikle nispeten düşük bir risk verecek stratejiler geliştirilmesine izin verecektir. Bu tür hedeflenen molekülün etkinliğinin değerlendirilmesi tedaviler, CSC’nin sıklığı ve tümör kütlesi içindeki canlılık derecesi belirlemek için modern yaklaşımların ortaya çıkmasını gerektirecektir. Ancak direnç nedeniyle klonal seleksiyona ve hipoksi gibi tümör mikroçevresine karşı koruma, tedavinin gelişmesine engel olabilir ve azami özen ve önlem gerektirir.

CSC’lerin yönetimi ve kontrolünde muazzam önemi göz önüne alındığında, kanseri, bu kitabın sonraki bölümleri ayrıntılı bir şekilde ele almak ve Kanser gelişiminde CSC’ler, CSC hipotezi için kabul tartışmaları, kanser tedavisi için CSC’leri hedeflemek için yeni stratejiler veya alternatif tedaviler ve ortaya çıkan diğer bazı sorunlar CSC’lerin türleri, CSC’lerin nasıl farklı kanser türlerinin gelişimine, CSC’lerin izolasyonuna ve karakterizasyonuna, diğer tümör mikroçevresel faktörlerin rolü ile ilişkili olarak katkıda bulunur.

KISALTMALAR

AML Akut miyeloid lösemi

CSC Kanser kök hücresi (CSC)

DNA Deoksiribonükleik asit

EMT Epitelden mezenkimal geçişe

EPC Endotelyal progenitör hücre

FACS Floresanla aktive olan hücre sıralayıcı

HSC Hematopoetik kök hücre

HSCT Hematopoetik kök hücre nakli

MET Mezenkimal-epitelyal geçiş

MSC Mezenkimal kök hücre

NSC Sinir kök hücre

ROS Reaktif oksijen türleri

SSC Somatik kök hücre

TSG Tümör baskılayıcı gen

HSCT’ler Hematopoetik kök hücre nakli

KAYNAK: Cancer Stem Cells: New Horizons in Cancer Therapies, Editörler: Surajit Pathak Antara Banerjee