GERİATRİK ONKOLOJİ EL KİTABI
BÖLÜM 1 PART 2 :Yaşlanmanın Fizyolojik Değişiklikleri
Olivia Le Saux, Sophie Watelet, Marine Haution-Bitker, Florence Murard-Reeman, Clemence Lecardonnel, Mahdi Harchaoui, Marc Bonnefoy, ve Claire Falandry
Tanıtım
Yaşlanma, kaçınılmaz, geri dönüşü olmayan birden fazla organ sistemi ve bunların fonksiyonlarını olumsuz etkileyen karmaşık bir biyolojik süreçtir (1). Zamanla, fizyolojik rezervin azalmasına ve birçok hastalığa karşı artan riske yol açar. En sonunda, ölümle sonuçlanır. Bu değişikliklerin gelişimi homojen değildir ve bu nedenle her kişide aynı hızda gerçekleşmeyecektir (bireysel değişkenlik) ve her organ için aynı hızda gerçekleşmeyecektir (birey içi değişkenlik). Bu değişiklikler, yaşlı hastaların kritik durumlarda daha savunmasız olmasından sorumludur. Örneğin, merkezi sinir sisteminin yaşlanması hasta için karışıklığa daha yatkın hale getirirken, böbrek sisteminin yaşlanması dehidrasyona veya ilaçla ilişkili toksisiteye yol açar. Genetik, epigenetik ve çevresel faktörler bu süreci etkiler (2). Bu biyolojik süreçlerin ötesinde, yaşlanma aynı zamanda sosyal rolde önemli bir değişiklikle ilişkilidir, ancak bu bölümde ele alınmamaktadır.
Bouchon, yaşlanma sürecinde herhangi bir organın işlev kaybını üç durumla açıklamıştır (3):
Fizyolojik yaşlanma, organda yetmezliğe ulaşmadan ilerleyici bir şekilde işlev kaybına yol açar.
İşlev, kronik bir hastalık tarafından kötüleştirilebilir.
İşlev, yetersizliğe yol açan akut bir hastalık tarafından kötüleştirilebilir.
Bu son iki durum değiştirilebilir olduğundan, yaşlılarda bakımın uyarlanması gereklidir.
Farklı sistemlere göre yaşla ilişkili fizyolojik değişiklikleri gözden geçireceğiz. Organ yetmezliği veya yaşlılarda kondisyon kaybını önlemek için temel stratejiler Tablo 2.1'de özetlenmiştir
Tablo 2.1 Yaşa Bağlık Değişiklikler, Bunların sonuçları ve Koruyucu Önlemlerinin Özeti
Kardiyovasküler Sistem
Yaşa Bağlı Değişiklikler:
İnsidansı artanlar:
Akut stres durumlarında ortaya çıkan tıbbi durumlar:
Koruyucu önlemler:
± Destekleyici ek gıda kullanımı
Solunum Sistemi
Yaşa Bağlı Değişiklikler:
birlikte oksijen gradyentinde artma
İnsidansı artanlar:
Akut stres durumlarında ortaya çıkan tıbbi durumlar:
Koyucu önlemler:
Santral Sinir Sistemi
Yaşa Bağlı Değişiklikler:
İnsidansı artanlar
Koruyucu önlemler:
Bilişsel stimülasyon ve bilişsel aktiviteler
Renal Sistem
Yaşa Bağlı Değişiklikler:
- Azalmış renal kütle ve fonksiyon
- Glomerüler filtrasyon hızında ve kreatinin klirensinde azalma
- İdrarı seyreltme veya asit yükü atma yeteneğinde azalma
İnsidansı artanlar
- Kronik böbrek yetmezliği
Akut stres durumlarında ortaya çıkan tıbbi durumlar:
- Akut böbrek yetmezliği
- İlaca bağlı toksisite
- Dehidrasyon
- İntravenöz kontrasta bağlı nefrotoksisite
Koruyucu önlemler:
- Kardiyovasküler risk faktörlerinden temel korunma
- Terapötik ilaç izleme, doz ayarlamaları
- Nefrotoksik potansiyele sahip ilaçlardan kaçınma (örn. NSAID'ler)
- Reçeteli ve reçetesiz ilaçların sayısının azaltılması (STOPP/START (4) veya Beers Kriteri (5) kullanımı)
Hematopoietik ve İmmün Sistem
Yaşa bağlı değişiklikler:
- Azaltılmış fonksiyonel kemik iliği rezervleri
- Bozulmuş beyaz kan hücresi fonksiyonu
- Prokoagülan durumu
İnsidansı artanlar:
- Anemi
- Enfeksiyonlar
- Kanser
- Otoimmün bozukluklar
Akut stres durumlarında ortaya çıkan tıbbi durumlar:
- Kan kaybı veya hipoksiye gecikmiş yanıtlar
- Kemoterapi sebepli artan miyelotoksisite
Koruyucu Önlemler:
- Revesibl aneminin (örn. B12 vitamini eksikliği) rutin değerlendirmesi ve tedavisi
- Psikososyal destek ve başa çıkma becerileri dahil olmak üzere stres yönetimi terapileri
- Aşıların dikkate alınması
- Uzun süreli ağır olmayan egzersizler
- Besin takviyesi (B12 ve D vitaminleri) ve sağlıklı bir diyet
Gastrointestinal Sistem
Yaşa bağlı değişiklikler:
- Kserostomi ve diş eti incelmesi
- Gastrik hipoklorhidri
- Bağırsak geçiş süresinin uzaması
- Karaciğer kitlesinde ve kan akışında azalma
İnsidansı artanlar:
- Kolon kanseri
- Divertikül
- Kabızlık
- Atrofik gastrit
- İdrar kaçırma
Akut stres durumlarında ortaya çıkan tıbbi durumlar:
- Malnütrisyon
- Fekal impaksiyon ve konfüzyon
Koruyucu Önlemler:
- İlaca bağlı yan etkilerin değerlendirilmesi
- Alkol alımını azaltmak
- Beslenmenin iyileştirilmesi
- Oral sıvı alımının desteklenmesi
- Fiziksel aktivite
Genitoüriner Sistem
Yaşa bağlı değişiklikler:
- Mesane kapasitesinde azalma
- Mesane boşaltma ihtiyacının azalması
- BPH
- Menopoz ve andropoz
İnsidansı artanlar:
- Üriner inkontinans
- Erektil disfonksiyon
- Disparoni
- Semptomatik BPH
Akut stres durumlarında ortaya çıkan tıbbi durumlar:
- İdrar yolu enfeksiyonu
- Akut idrar tutulumu
Koruyucu Önlemler:
- Sfinkter redüksiyonu
- Hormon replasman tedavisi tartışmalıdır.
- Antikolinerjik tedaviden kaçınmak
İskelet Sistemi
Yaşla İlişkili Değişimler:
İnsidansta artış:
-Osteoartrit
Osteoporoz
Sarkopeni
Kaşeksi
Akut stres durumlarında ortaya çıkan tıbbi durumlar:
Dehidrasyon
Malnutrisyon
Düşmeler
kırıklar
İlaç ilişkili toksitite
Alınabilecek Önlemler:
Hidrofilik ilaçları doz ayarlamaları
Motiliteyi teşvik ve fiziksel aktivite (güç ve dayanıklılık), stabilometri (postural salınım) ve vücut dengesi
Beslenme (protein ve enerji girişleri)
Oral hidrasyona teşvik
Yatan Hastanın mobilizasyonu (onları yatağa koymayın, sandalye verin)
Fizyoterapist liderliğindeki faaliyetler
Kalsiyum ve D vitamini takviyesi
Deri Sistemi
Yaşla İlişkili Değişimler:
-Atrofi
-Kseroz
-Azalmış elastisite
-Düşük metabolizma ve düşük onarım yanıtları
İnsidansta Artış Görülmesi:
-D vitamini sentezinde azalma
-Kutanöz kanserler
-Dekübitus ülserleri
Akut Stres Altında Ortaya Çıkan Durumlar:
-Yara iyileşmesinde gecikme
Alınabilecek Önlemler:
-D vitamini takviyesi
-Hastaların mobilizasyonu
Duyu Sistemi
Yaşla İlişkili Değişimler
-Lakrimal yetmezlik
-Presbiakuzi
-Presbiyopi
-Hipoosmi
-Hipoguzi
İnsidansta Artış Görülmesi
-Besin eksiklikleri
-Katarakt
-Yaşla ilişkili maküler dejenerasyon
-Demans
-Sosyal anlamda çekilme
Akut Stres Altında Ortaya Çıkan Durumlar
-‘’Fantom görüntüler’’ (Charles Bonnet halüsinasyonları)
-Konfüzyon
Alınabilecek Önlemler
-Her yetersizlik için görüntüleme ve tedavi
-Kısıtlamalı diyetlerden kaçınılması
-Yemekten alınan keyfin artırılmasına dair teşvik
NOT:
BPH, Benign Prostat Hiperplazi; NSAIDler, non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar; START, doğru tedaviyi belirlemek için kullanılan görüntüleme cihazı, STOPP, yaşlı insanların reçetelerini görüntülemek için kullanılan alet
-TABLO SONU-
Yaşla İlişkili Fizyolojik Yaşlanma
Kardiyovasküler Sistem
Kardiyovasküler sistemdeki değişiklikler yaşlanma sürecinde çok yaygındır. Yaşa bağlı değişiklikler Tablo 2.1'de listelenmiştir. En önemli değişiklikler ve sonuçları (6):
olarak listelenebilir.
Solunum sistemi
Yaşlanma ile ilişkili solunum sisteminde çok sayıda fizyolojik değişiklik var (7). En önemli değişiklikler ve sonuçları:
olarak listelenebilir.
Merkezi Sinir Sistemi
Yaşlanma ile ilişkili yapısal değişiklikler arasında (frontal lob, temporal lob ve beyaz cevherde baskın olmak üzere) beyin hacminde azalma, nöronal kayıp, nöron boyutunda ve sinaptik yoğunlukta azalma yer alır (9). Asetilkolinin sentezi ve salınımında azalması ile kolinerjik nöronların sayısındaki azalma sebebiyle kullanılanilir asetilkolin miktarı azdır (10). Striatum ve substantia nigra'daki dopamin ve buna karşılık gelen reseptörler de normal yaşlanmada azalabilir. Nörobilişsel değişiklikler ne tekdüzedir ne de önlenebilirdir. Dil yeteneği, kelime dağarcığı veya görsel-uzamsal yetenekler gibi bazı işlevler beyin yaşlanmasına karşı dirençlidir. Görsel gösterimleri adlandırma, sözel akıcılık, görsel kurgulama becerileri, kavramsal muhakeme, hafıza, seçici dikkat ve işlem hızı gibi diğer yetenekler zaman içinde kademeli olarak azalır (12). Epizodik bellek yaşam boyu azalma gösterirken semantik bellek yaşamın son dönemlerinde azalma gösterir (13). Nondeklaratif bellek yaşam boyu değişmeden kalır. Bilişsel olarak sağlıklı yaşlı yetişkinlerde bilgi saklama yetisi korunur ancak bilgi edinme hızı ve hafızanın geri kazanımı yaşlanmayla birlikte azalır (14). Yönetim fonksiyonu değişiklikleri arasından kavram oluşturma, soyutlama, zihinsel esneklik, tepki engelleme ve tümevarımsal akıl yürütmede de yaşla birlikte azalma görülmektedir. Buna karşılık benzerlikleri algılama, deyimlerin anlamını açıklama ve tanıdık materyaller hakkında akıl yürütme becerisi yaşam boyunca sabit kalır.
Renal Sistem
Yapısal ve işlevsel değişiklikler Tablo2.2'de özetlenmiştir (15,16). Yaşa bağlı bu değişikliklerin sonuçları arasında genel olarak böbrek fonksiyonlarının azalması, glomerüler filtrasyon hızının ve kreatinin klirensinin düşmesi ve idrarı seyreltme veya asit yükünü atma yetisinin azalması yer alır. Tüm yaşlı yetişkinlerde genel fiziksel değerlendirmenin bir parçası olarak glomerüler filtrasyon hızının hesaplanmasının önemi vurgulanmalıdır. Yaşla birlikte genel kas kütlesindeki azalma nedeniyle serum kreatinin seviyesi böbrek fonksiyonunu doğru bir şekilde yansıtmaz.
Hematopoetik ve İmmün Sistem
Kemik iliği kendini yenileyen bir doku olarak kabul edilir. Bununla birlikte hematopoetik kök hücreler (HSC) yaşlanmayla birlikte fenotipik ve işlevsel değişiklikler geçirir: HSC kompartmanının artması, farklılaşmanın miyeloid progenitörlere doğru kayması ve rejeneratif kapasitenin azalması (17,18). Bu değişiklikler şunlara yol açar:
a. İmmünosenesans: Adaptif immün yanıtların etkinliğinde azalmadır. Bellek hücrelerinin işlevleri nispeten korunmuş olsa da naif T ve B hücreleri azalır.
b. İnflamasyon (" iltihaplanma "): Pro-inflamatuar bir profille ilişkili doğuştan gelen bağışıklıkta fonksiyon bozukluğudur. Yaşlanmayla birlikte fonksiyonel CD8+ T lenfositteki artış da pro-inflamatuar sitokin üretimleri nedeniyle inflamasyona yol açmaktadır.
İmmünosenesansın enfeksiyon, kanser ve otoimmün bozukluk riskinde artış ve yeni antijenlere maruz kalındığında (örneğin aşılar yoluyla) daha zayıf yanıt verilmesi gibi klinik sonuçları vardır (19). Enflamasyon ve özellikle tümör nekroz faktörü (TNF), interlökin-6 (IL-6), IL-1 ve C-reaktif protein (CRP) seviyelerindeki artışlar yaşlı insanlarda morbidite ve mortalite için önemli birer faktör olarak karşımıza çıkmaktadır (20).
Yaşlanma, miyeloid yapıdaki kan hücresi bileşimi; miyelodisplazi ve miyeloproliferatif neoplazmlar gibi miyeloid malignitelerin prevalansındaki artış ile ilişkilidir. Anemi insidansının yanı sıra kemoterapiye bağlı nötropeni, ikincil miyelodisplaziler ve akut lösemilerin artmış ve kümülatif riski ile kemoterapiye bağlı kısa ve uzun vadeli toksisite insidansında da artış vardır (21).
TABLO 2.2 Yaşlanma ile Birlikte Yapısal ve İşlevsel Değişikliklerin Özeti
Yapısal Değişiklikler
Makroanatomik Değişiklikler
Böbrek kütlesinde azalma renal kortekste daha belirgin daha büyük ve daha çok sayıda böbrek kisti.
Mikroanatomik Değişiklikler
Fonksiyonel glomerül sayısında azalma .
Artan nefroskleroz prevalansı (arterioskleroz, glomerüloskleroz ve interstisiel tübüler atrofi)
Glomerüler bazal membran kalınlaşması
Yaşa bağlı vaskülopati : Fibrointimal hiperplazi, Hyalin arteriosikleroz, artmış renal vazokonstriksiyon ve mural direnç.
Fonksiyonel Değişiklikler
Glotan merüller
Kreatin klirensi ve glomerüler filtrasyon hızları azalır
Tübüller
Bozulmuş sodyum dengesi
İdrarı konsantre etme veya seyreltme yeteneğinin kaybı
Artan potasyum tutuculuğu
Asit yüklerinin bozulmuş atılımı
Vasküler
Renal kan akışı azalır
Endokrin
Azalmış serum renin ve aldosteron
D vitamini aktivasyonunda azalma
Gündüz-gece idrar üretiminin tersine çevrilmesi
Kümilatif kemoterapi kaynaklı nötropeni riski, sekonder miyelodisplaziler ve akut lösemiler (21).
Gastrointestinal Sistem
Orofarinks ile ilgili olarak, azalmış tükürük akışı ve daha ince diş etleri ile boşluk olasılığının arttığı gözlemlenmiştir. Özafagus fonksiyonundaki yaşa bağlı değişiklikler (presbiyoözafagus) (22),peristaltik yanıtta azalma, peristaltik olmayan yanıtta artış, geçiş süresinde gecikme veya yutma sırasında alt sfinkter tonunun gevşemesinde azalma ile motilitede bozulmadır.Bu değişiklikler disfajiye ve kalori alımının azalmasına neden olabilir. Atrofik gastrit, İskandinav ülkelerinde yapılmış bir çalışmada gösterildiği üzere sağlıklı yaşlı bireylerde sık (65 yaşından büyük bireylerde yaklaşık %40 oranında) görülen bir durumdur (23). Atrofik gastrit aklorhidri (proton pompa inhibitörleri kullanımı ile şiddeti artabilir)i intrinsik faktör salgısında eksiklik ve azalmış pepsinojen üretimine sebep olur. B12 vitamin eksikliği yaşlılar arasında yaygındır. Yaşlı bireyler, atrofik gastrit ilişkili besin-kobalamin (B12 vitamini) malabsorbsiyonu ve ilerleyen yaşla artan pernisiyöz anemi prevalansı yüzünden B12 vitamin eksikliğine karşı özellikle risk altındadırlar. Azalmış karaciğer ağırlığı ve düşük kan akımı, ilaç metabolizması üzerinde önemli bir etkiye sahiptir ve ilaç-ilaç etkileşimlerinin görülme sıklığını artırır. Yaşlanma ile kolon hipotonik olur ve bu durum bağırsağın kapasitesini artırarak feçes geçiş süresinde artış ile feçes dehidrasyonunda artışa sebep olarak kronik konstipasyon riskini artırır. Divertiküler hastalık yaygındır (80 yaş üstü bireylerde %50’ye yakın prevalans) fakat semptomlara daha nadir rastlanır (hastaların yaklaşık%25’i) (24). yaşlılarda eksternal anal sfinkterde kontrol kaybı fekal inkontinansa yol açabilir.
Ürogenital Sistem
Mesane kapasitesi genç yetişkinlerde görülen 500-600 mL aralığından 250-600 mL aralığına düşer. Daha önemli olarak daha genç popülasyonda idrar kesesinin yarısından biraz daha fazla dolmasıyla boşaltımın gerekliliğini sinyalize eden his yaşlı popülasyonda çok daha geç görülür veya tamamen görülmez, bu durum taşma inkontinansına yol açar. İdrar kesesinin dolması ile aynı zaman dilimindeki beyin perfüzyonunu birlikte inceleyen çalışmalar sağ insulada artmış perfüzyon olduğunu gözlemlemiştir (25). Gecikmiş boşaltım uyarısı ve düşük idrar kesesi kapasitesi yaşlıların lavaboya gitmek için daha az zamanları olmalarına sebep olur. Ayrıca iki cinsiyette de idrar atımının miktarının da azalması ile artmış rezidüel idrar hacmi (50-150 mL) ve idrar yolu enfeksiyonu prevalansında artışlara rastlanır. Prostatın büyümesi çoğu yaşlı erkekte görülen bir durumdur., 80 yaşındaki erkeklerin %90’ından fazlasında semptomatik benign prostat hiperplazisi (BPH) görülür. Buna ek olarak histolojik prostat kanseri görülme riski yaşla birlikte artar (70 ve 80 yaşları arasında %50). Buna rağmen klinik anlamda önemli kanser gelişim ya da prostat kanserine bağlı ölüm oranları azdır ( sırayla %9.5 ve %2.9) (26).
Muskuloskeletal Sistem
Kas miktarı ve gücünün yaşla birlikte azalması sarkopeniye yol açabilir (27). Ek olarak kas kalitesi de adipoz ve bağ doku infiltrasyonunun artmasına bağlı olarak düşer. Bu değişiklikler azalmış kuvvet, düşük motilite, insülin direncinde yaşa bağlı azalma, suda çözünen ilaçlar için dağılım hacminde değişiklikler, düşük yürüme hızı ve azalmış hayatta kalım oranları ile ilişkilendirilmiştir (28). Kemik döngüsü süreci genellikle dengeli bir şekilde ilerler fakat yaşlanma ile kronik inflamasyon, büyüme hormonundaki ve insülin-like faktör eksenindeki değişiklikler osteoblast sayısında ve aktivitesinde düşüşe sebep olur. Bu düşüş kemik oluşumunda ve yenilenmesinde azalmaya sebep olur. 80 yaşında, vücudun toplam kemik miktarının en yüksek noktasındaki miktarın yaklaşık yarısı olacağı hesaplanmıştır (29). İlerleyen yaşın anjiyogenez ve mezenkimal progenitör hücre sayısı ile aktivitesi üzerindeki etkilerine bağlı olarak kırıkların onarımı gecikebilir (30).Fonksiyonel kondrosit sayısında azalma, su içeriğinde azalma, proteoglikan sentezinde azalma, kondroitin sülfat kaybı ve glikatlanmış kolajenin çapraz bağlanması; kıkırdağın sertleşmesine ve dejeneratif eklem hastalığı insidansının artmasına katkıda bulunur (31).
DERİ SİSTEMİ
Her ne kadar güneş kaynaklı deri değişiklikleri yaşlılarda daha sık görülse de normal yaşlanma güneşin neden olduğu deri değişikliklerinden ayırt edilmelidir. Cildin yaşlanması, epidermisin atrofisine ve dermal epidermal kavşağın düzleşmesine yol açar, bu da stratum korneumdaki koruyucu lipitler de dahil olmak üzere besin transferi için mevcut alanı azaltır. Bu, kuru cilde (kseroz) ve cildin bariyer fonksiyonunda bir bozulmaya neden olur (32). Stratum korneumdaki hücrelerin devir hızı yaşla azalır, bu yüzden reepitelizasyon genç yetişkinlerden daha uzun sürer. Langerhans hücrelerinin ve melanositlerin sayısının azalması pigmentasyonun azalmasına neden olur. Dermal kolajen sertleşir; elastin daha çapraz bağlıdır ve daha yüksek derecede kalsifikasyona sahiptir. Bu değişiklikler derinin tonunu ve elastikiyetini kaybetmesine sebep olarak kırışıklığa yol açar. Saç foliküllerinin sayısı yaşla beraber azalır ancak yapısı değişmez. Yaşlanma yaş bezlerini etkilemez ama ekzokrin ter bezlerinde bazı değişiklikler meydana gelir.
DUYU SİSTEMİ
Gözün yapısı yaşla birlikte değişir. Periorbital dokuların atrofisi ektropiyon veya entropiyona ve lakrimal puntumun yer değiştirmesi (daha az etkili drenaj) nedeniyle gözlerde sulanmaya yol açabilir. Konjunktivada atrofi ve sararma ve akomodasyon kaybı veya presbiyopi (azalmış lens elastikiyeti) vardır (33). Presbiakuzi, gürültülü ortamlarda işitme duyarlılığının ve konuşmayı anlamanın azalması, akustik bilginin; merkezi olarak işlenmesinin yavaşlaması ve ses kaynaklarının lokalizasyonunun bozulması ile karakterizedir (34). Presbiakuzinin ilk belirtisi, işitme spektrumunun yüksek frekanslı bölgesinde eşik hassasiyetinin kaybı ile karakterizedir. Dahası, yaşla birlikte dış kulak yolunun duvarları incelir ve serumen daha kuru ve inatçı hale gelir, bu da serumen impaksiyonu riskini artırır. Tat alma duyusu yaşlanma sürecinden de etkilenebilir. Yaşlanmayla birlikte dildeki papilla sayısı azalsa da her bir papillanın bireysel nörofizyolojik tepkisi minimal düzeyde değişir. Tat alma keskinliği ile tat tomurcuklarının sayısı arasında bir ilişki yoktur. Yaşlı hastalarda tat kaybı büyük ölçüde tattan ziyade koku alma duyusunun azalmasından kaynaklanmaktadır (35).
SONUÇ
Başlıca sebebi; bireyler arası ve birey içi değişkenlik gösteren oldukça heterojen bir olgu olmasından dolayı yaşlanmanın incelenmesi zordur. Bazı yaşlı hastalar hassas olabileceğinden ve kanser veya bu hastalığı tedavi etmek için kullandığımız terapi (kemoterapi, radyoterapi veya cerrahi) altta yatan bir kırılganlığı dekompanse edebileceğinden, yaşlı hastaların kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır.
ÇIKARILACAK SONUÇLAR
1. Yaşlanma, birçok hastalığa karşı artan duyarlılıkla ilişkilendirilen ilerleyici değişikliklerle karakterize edilir.
2. Yaşlanma genetik, epigenetik ve çevresel faktörlerden etkilenir.
3. Yaşlanmayla birlikte organ fonksiyonları azalır ve hastanın stres faktörlerine uyum sağlama kapasitesi düşer.
4. "Enflamasyon" ve TNE, IL-6, IL-1 ve CRP seviyelerindeki yükselmeler yaşlılarda morbidite ve mortalite için güçlü bağımsız risk faktörleridir.
5. Bu nedenle, yaşlı hastanın global sağlık durumunun kapsamlı geriatrik değerlendirme kullanılarak değerlendirilmesi, tedavi kararında çok önemlidir.
BÖLÜM 1 PART 3 : KIRILGANLIK
GİRİŞ
Nüfusun yaşlanmasındaki hızlı değişimler, önümüzdeki birkaç on yıl içinde tıbbi bakımda meydana gelecek öncelik değişimlerini hatırlatmaktadır. Yaşlı hastaların sağlık ve fonksiyonel yaşlarındaki heterojenlik, bireysel hastaya göre uyarlanmış en uygun tarama, teşhis ve tedavi stratejileri konusunda önemli belirsizlikleri de beraberinde getirmektedir (1). Amerika Birleşik Devletleri'ndeki geriatrik nüfusun (65 yaş ve üzeri kişiler) 2003-2013 yılları arasında %24,7 oranında artması, daha fazla hastaneye yatış ve pek çok kişinin tıbbi güvence için güvendiği programların sürdürülmesinin artan maliyetinin etkisi şimdiden hissedilmiştir (2). Geriatrik nüfusun 2040 yılına kadar ABD nüfusunun %21,7'sini oluşturması beklenmektedir (3). Bu eğilimin bir başka sonucu da insanlar yaşlandıkça kanser teşhisi riskinin artması nedeniyle kanser insidansının artmasıdır. 2020 yılına kadar kanser teşhisi konulan hastaların %63'ünden fazlasının 65 yaşın üzerinde olması beklenmektedir (4). Bu eğilime rağmen; kanserli yaşlı hastaların tedavi sonuçlarını incelemek için tasarlanmış, yeterli güce sahip kanser çalışmalarının sayısı hala yetersizdir (5). Yaşlı hastaların çalışmaya dahil edilmemesi kısmen, standartlaştırılmış sonuca dayalı bir risk stratifikasyon algoritması olmadan aşırı "kırılgan" hastaları agresif bir şekilde tedavi etme konusundaki isteksizlikten kaynaklanmaktadır (6,7). Bir zamanlar hastanede yatan hastalar ve ileri yaştakiler arasında engellilik için belirsiz bir tanımlayıcı olan kırılganlık kavramı, bir stres faktöründen sonra homeostazı sürdürmek için fizyolojik rezervlerin azalmasıyla tanımlanan klinik bir sendrom olarak ortaya çıkmıştır (8). Yaşlı yetişkinlerde kırılganlığı değerlendirmek için baskın model, altta yatan herhangi bir patofizyolojik sürecin klinik olarak ölçülebilir fiziksel özellikler yoluyla kendini gösterdiğini öne süren tanımlanmış bir kırılganlık fenotipi kullanır (8). Kırılganlık için tarama araçları geliştirilmiş ve genel olarak yaşlı hastalarda olumsuz sonuçlarla ilişkileri açısından doğrulanmıştır ve bu araçlardan bazıları çeşitli derecelerde geriatrik onkoloji ortamlarında uygulanmıştır (9). Daha sık olarak, kanserli yaşlı yetişkinlerde kırılganlığın tespiti, fonksiyonel durum, biliş, beslenme, komorbid durumlar ve diğerleri gibi birden fazla alandaki eksiklikleri değerlendirmek, bir hastanın zinde veya kırılgan olarak durumunu belirlemek ve hastaları tedavi rejimlerine göre risk tabakalandırmak için geriatrik değerlendirme kullanımına dayanmaktadır (9,10). Yaşlı hastalarda kırılganlığı tanımlamak için başka modeller olsa da bu bölümün amacı kırılganlık fenotipine ve geriatrik değerlendirmeye dayanan mevcut modelleri tartışmak ve klinik uygulamada kullanımlarına ilişkin kısa öneriler sunmaktır.
Kırılganlık Kriterlerinin Geliştirilmesi
Kırılganlığın gelişimine katkıda bulunan iki ana yol vardır. Birincisi, bir bireyin fizyolojik rezervlerinin kademeli olarak azaldığı ve bir travmadan sonra homeostaziye geri dönme yeteneğinde bir düşüşe yol açan yaşlanmanın bir sonucudur(11). Örneğin, menopoz sırasında östrojenlerin azalması kemik erimesinin artmasına neden olabilir ve bu da zamanla osteoporoza neden olabilir. Farmakokinetiği etkileyen yağ dokusu dağılımındaki değişiklikler, yaşlı yetişkinlerin ilaçlara tepki verme biçiminde değişikliklere neden olabilir. Artan yağ hücreleri bunun dışında kas kütlesinin katabolizmasını güçlendiren enflamatuar belirteçlerde (Interleukin-6[IL-6] ve Tümör Nekroz Faktörü alfa [TNF alfa] dahil) kronik yükselmeye yol açabilir. Ayrıca progenitör hücreler yaşlanır, replikasyonun azalmasına ve doku onarımına yol açar, bu da sarkopeni ile sonuçlanır. (8)
İkinci yol, fonksiyonel durumun azalmasına ve sık hastaneye yatışlara yol açabilen kronik durumların ve eksikliklerin birikmesinin bir sonucudur (12). Yetersiz beslenme, metabolizmadaki değişiklikler ve azalan aktivite seviyesi gibi faktörler arasında Şekil 3.1(8)’de gösterildiği gibi daha fazla etkileşim vardır.
Şekil 3.1, kırılganlık mekanizmalarının teorik temelini ifade eder. Klinik olarak olağan olan, işlevsel bir tanım için, Fried ve arkadaşları Tablo 3.1’de gösterilen bir dizi klinik kırılganlık özelliği tanımladı.
Figür 3.1 Kırılganlık Döngüsü
Fried kriterleri, yaşlı kişiler üzerinde 7 yıllık, prospektif, gözlemsel bir çalışma olan Cardiovascular Health Study(CHS) ‘den elde edilen veriler kullanılarak geliştirildi ve doğrulandı. Dışarıda tutulan kriterler, aktif kanser tedavisi (önceden bir kanser teşhisi içermesine rağmen), depresyon veya demansı olanları içermiştir. CHS kullanarak, Fried ve arkadaşları kırılgan fenotip ile düşme, fonksiyonel durumun kötüleşmesi, zayıf bireyler için 7 yılda hastaneye yatış gibi olumsuz geriatrik sonuçlar arasındaki korelasyonu 1.27 (güven aralığı [CI] 1.11-1.46, P= .0008) ve 1.63 (CI 1.27-2.08), P =.0001), (sırasıyla) olarak buldu. Kırılgan hastalar kadın, Afro-Amerikan ve daha düşük sosyoekonomik bölgelerden olma eğilimindeydi (8). Ayrıca, çok alanlı GA’da kullanılanlar (fiziksel performans, sakatlık, sosyal destek, komorbiditeler ve azalmış biliş) gibi kırılganlıkla ilişkili diğer faktörler, kırılganlık fenotipiyle pozitif bir korelasyon gösterdi. İlginç bir şekilde, sonuçlar, kırılgan grup içinde yaklaşık %26’sının engelli olduğunu (>=1 günlük yaşam aktiviteleri [GYA] eksikliği) ve %68’inin sakatlıklara (>=2) sahip olduğunu gösterdi. Örtüşme olmasına rağmen, Şekil 3.2(8)’de gösterildiği gibi, kırılganlık ayrı bir klinik sendrom olarak kaldı.
3 yılda kırılgan olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, prefrail/orta (1 veya 2 kriter) olan kişiler de olumsuz sonuçlara sahipti ve kırılganlık geliştirme riski daha yüksekti (olasılık oranı [OR] 2,63, %95 CI 1,94-3,56). Bu bulguların geriatrik onkoloji hastalarına uygulanabilirliği açısından, Fried doğrulama çalışmalarının eksikliği, aktif kanser tedavisi gören hastaların dışlanması ve potansiyel olarak kanserle ilgili sonuçların değerlendirilmemesiydi (8).
|
Kırılganlık Kriteri |
Tanım |
|
Kilo kaybı |
Geçen yıl istemsiz kilo kaybı >= 4,53 kg |
|
Zayıflık |
Kavrama gücü en düşük %25 seviyesinde. ( cinsiyete ve BMI’ye göre) |
|
Yorgunluk |
CES-D Ölçeğinden kendi kendine bildirilen yorgunluk “ Yaptığım her şey uğraştırdı” “Gidemedim” |
|
Düşük aktivite |
Minnesota Leisure Time Assessment’in kısa versiyonunda en düşük %20 Erkeklerde <383 kcal / hafta Kadınlarda<270 kcal/ hafta |
|
Yavaş yürüyüş hızı |
4,57 metre yürümek için en yavaş %20(cinsiyete ve boya göre) >=7 saniye , < 160 cm’lik mesafe için >= 6 saniye, >= 160 cm’lik mesafe için |
Fried kriterleri aynı zamanda Kadın Sağlığı ve Yaşlanma Çalışması'ndan (WHAS) elde edilen veriler kullanılarak da doğrulanmıştır; bu çalışmada, engelliliğe dayalı olarak geriatrik kadınların tertillerine değiştirilmiş bir Fried kriterleri seti uygulanmıştır. Bu sınıflara, WHAS popülasyonlarında tahmin edilen ve gözlemlenen kırılganlık frekanslarının Fried kriterlerine iyi uyduğunu ve rastgele toplanmadıklarını gösteren bir olasılık modeli yerleştirildi.WHAS'daki zayıf bireylerin yüzdesi, CHS'ye oldukça benzerdi (sırasıyla %11,6 - %11,3) ve zayıf olanların sakatlık (HR 15,79, %95 GA 5,83-42,78) ve ölüm (HR 6,03, %95 GA 3-12.08) de (13).
GA TARAFINDAN TANIMLANAN Kırılganlık
Fenotipe dayalı kırılganlık ve GA'ya dayalı kırılganlık modeli geriatrik onkolojide iyi bir şekilde yerleşmiş ve aynı temel ilkeleri paylaşırken,işlevsel olarak farklıdırlar.
GA kullanmanın bir avantajı, bireyin eksikliklerinin bütün, çok boyutlu bir değerlendirmesine sahip olma ve potansiyel müdahalele faktörlerini belirleme yeteneğidir.Kırılganlık, GA'daki iki veya daha fazla ila dört veya daha fazla anormal alan arasında değişen, GA açıklarının sayısına bağlı olarak değişken bir şekilde tanımlanmıştır (9). Bu anlamda, GA'ya dayalı kırılganlık tanımı, modeldekine benzer.Rockwood ve diğerleri tarafından geliştirilen kırılganlık indeksi. (14)Kırılganlık indeksi, Kanada Sağlık ve Yaşlanma Çalışması'ndan elde edilen veriler kullanılarak geliştirilen 70 açığın bir sayısıdır. Kırılganlık, aynı yaştaki diğer insanlar için her bir maddedeki ortalama puandan yüzde farkına dayalı olarak hesaplanan bir indeks puanından belirlenir (14). Bu model daha sonra yedi maddelik bir Klinik Kırılganlık Ölçeğine sıkıştırılarak kırılganlığı hala işlevselleştiren, olumsuz sonuçları öngören ve kullanımı daha kolay olan bir araç oluşturuldu (12).Kırılganlık indeksi, GA'ya benzer, çünkü kırılganlık indeksi birden fazla hastalık veya durumun birikimine, fonksiyon kaybına veya sakatlık gelişimine dayanır ve değerlendirilmesi için kapsamlı bir değerlendirme gerektirir (15). Çünkü bir GA. gerçekleştirilmesi zaman alıcı olabilir, Hassas Yaşlılar Anketi (VES-13) ve en tahmin edici özelliklere sahip GS-iki aracı gibi anormal bir GA'ya dayalı olarak kırılgan olma olasılığı yüksek hastaları belirlemek için birden fazla tarama aracı kullanılmıştır (10). Bununla birlikte, VES-13 veya GS ile tarama, henüz sakatlık veya düşük performans durumuna ulaşmamış kırılgan ve prefrail hastaları gözden kaçırabilir ve eksiklik birikiminin gidişatını yakalayamaz; bu nedenle, bu kişiler öngörülemeyen zararlı tedavi sonuçlarına da sahip olabilir.
Kırılganlık ve UYGULAMADAKİ SONUÇLARI
Genel olarak, yaşlı kanser hastalarında kırılganlığı tutarlı bir şekilde tanımlayabilen tek bir tarama testi önerilmemiştir, ancak bazıları GA ile ilişkilendirilmiştir ve sonuçsuzdur.Abdominal cerrahi geçiren kanser hastalarında yapılan bir çalışma, GS'nin kırılganlık için %97 duyarlılığa ve %50 özgüllüğe sahip olduğunu göstermiştir (16). Başka bir çalışmada VES-13'ün %68 duyarlılığa ve %78 özgüllüğe sahip olduğu bulunmuştur (17). Bu çalışmaların her ikisi de, tarama araçlarını GA tarafından tanımlandığı şekliyle kırılganlıkla karşılaştırdı ve Fried kriterlerini kötü tahmin edici olarak değerlendirdi. Bununla birlikte, tarama araçları ve GA ile ilgili çalışmalar, Fried kriterlerinin operasyonel olarak farklı oldukları için GA ile karşılaştırılamayacağını dikkate almamıştır.İkincisi, çok alanlı eksiklikler yoluyla performans durumunu ve sakatlığı değerlendirirken, ilki, altta yatan patolojik süreçleri fiziksel ve klinik ölçümler aracılığıyla değerlendirir. Kırılganlık değerlendirmesinin amacı risk sınıflandırması ise, kırılganlık değerlendirmesi öncelikle olumsuz sonuçları tahmin etme yeteneği açısından değerlendirilmelidir. GA'nın geriatrik kanser hastalarında tedavi sonuçlarını öngördüğü gösterilmiştir (18-20). ried kriterlerini doğrudan GA ile karşılaştıran az sayıda çalışma vardır. Cerrahi onkoloji hastalarında yapılan bir çalışmada, Kristjansson ve ark. bir GA (%43) ile tanımlanan kırılgan hasta sayısı ile modifiye Fried kriterleri (%13) arasında farklılıklar buldu (21). Ayrıca, ikincisi anastomoz kaçakları veya kardiyopulmoner sorunlar gibi kısa vadeli postoperatif komplikasyonları doğru bir şekilde öngörmedi. Buna rağmen çalışma, her iki modelin de genel sağkalımı öngördüğü sonucuna vardı. Yüzeysel olarak, Fried kriterlerinin hastaları uygun şekilde risk sınıflandırmasında başarısız olduğu görüldü, ancak daha düşük kırılganlık prevalansı muhtemelen Fried kriterlerinde kullanılan modifikasyonlardan kaynaklandı.Diğer bir yaygın eleştiri, çalışmanın aktif kanser hastalarını ilk CHS çalışmasından dışlaması nedeniyle, Fried kriterlerinin onkoloji hastalarına genellenebilirlikten yoksun olmasıdır. Bu seçim, kanser kaşeksisinden kaynaklanan karışıklığı önlemek için yapılmıştır (8).Kırılganlık fenotipinin yeni teşhis edilmiş erken evre geriatrik kanser hastalarına uygulanması hala geçerlidir. Ölümcül ve tekrarlayan kanser hastaları, bunun geçerli olmayabileceği ve klinik yargının geçerli olması gereken bir alt kümedir. Bazı çalışmalar, Fried kriterlerinin, komorbidite ve psikolojik değerlendirmeleri içermediği için daha düşük olduğunu belirtmektedir.
Bazı çalışmalar Fried Kriterleri’nin komorbiditeler ve psikolojik faktörleri hesaba katmadığından dolayı yetersiz olduğunu belirtmişlerdir. Daha önceden tanımlandığı üzere, kırılganlık fenotipinin oluşmasına katkıda bulunan iki yolak bulunmaktadır: komorbiditeler ve fizyolojik yaşlanma. Kırılganlığın kendisinin yan etkilerin ortaya çıkmasında bağımsız bir değişken olduğu pek çok toplum araştırmasında gösterilmiştir. Psikolojik değerlendirmelere gelinecek olursa; depresyon psikomotor yavaşlamaya ve psödodemansa sebep olabileceğinden değerlendirmelerde düşük aktiviteyi ile karışabilir (22). Bu sebeple kırılganlık değerlendirmesi yapılmadan önce depresyon faktörünün ortadan kaldırılması gerekir.
En başta kırılganlık fenotipi görüşü uzmanlar tarafından kuşkuyla karşılansa da günümüzde bu görüşün yaygınlığını, genellenebilirliğini ve sonuçlarını konu alan daha fazla sayıda araştırma bulunması sayesinde bu görüş cerrahi ve tıbbi onkoloji çevrelerinde nüfuz kazanmıştır. Tek merkezli büyük (n=594) bir çalışmanın sonuçlarına göre Fried kriterlerinin, yaşlılarda cerrahi işlemlerin kısa dönemdeki sonuçlarını öngörmede geçerli ve güçlü bir bağımsız değişken olduğu, ayrıca öngörme gücü açısından günümüzde kullanılan cerrahi risk algoritmalarından daha iyi olduğu bulunmuştur (23). Buna ek olarak, beş Fried kriterinden sadece ikisini (kavrama gücü ve kilo kaybı) kullanarak yapılan değerlendirmeler de cerrahi sonuçları öngörmede eşit derecede başarılı olarak bulundu, bu değerlendirme yöntemiyle birkaç dakika içerisinde doğru bir risk değerlendirmesi yapılabilmektedir (24).
Jinekolojik cerrahi tedavisi gören kanser hastaları üzerinde yapılan küçük (n=37) bir pilot çalışma ise kırılgan hastalarda (%67), kırılgan olmayan hastalara (%24) kıyasla daha fazla postoperatif komplikasyonla karşılaşıldığını göstermiştir (P= .04). Androjen yoksunluk tedavisi (ADT) gören prostat kanseri hastaları ile yapılan bir vaka-kontrol çalışması (n=134) ise ADT tedavisi gören grubun kontrol grubuna kıyasla daha kırılgan olduğunu ve araştırma süresince daha çok düşme yaşadıklarını bulmuştur (%14.3 ve %2.8, P= .02). Şaşırtıcı bir şekilde bu çalışmalar, kırılgan hastaların kilo kaybı kriterini sağlamalarına rağmen obez olma eğiliminin daha yüksek olduğunu göstermiştir (vücut kitle indeksi (BMI) >30) (25,26).
SONUÇ
Kırılganlık; kişinin stresörlere maruz kalması halinde bu durumun kötü sonuçlanma riskini arttıran, fizyolojik rezervlerin azaldığı, savunmasız bir hal olarak tanımlanmıştır. Kırılganlık risk kriterleri, tedavi sonrası yüksek komplikasyon riski olan ya da daha kuvvetli tedavileri almaya uygun olmayan yaşlı kanser hastalarının saptanmasında kullanılabilir. Bu konuda iki yaygın klinik sınıflama bulunmaktadır: geriatrik modeli baz alan çok alanlı bir model ve Fried kriterleri tarafından tanımlanan kırılganlık fenotipi.
Uluslararası Geriatrik Onkoloji Derneği (SIOG) geriatrik modelin kullanımını önerse de bu modelde kırılganlığın değerlendirilmesi için belli bir kılavuza sahip değildir. Ayrıca çalışmalar geriatrik modelin sonuçları öngörebildiğini göstermiş olsa da bu yöntem daha çok zaman almakta, ve engelli olmayan kırılgan kişileri ya da henüz kırılgan olmayan kişileri gözden kaçırabilmektedir. Fried kriterlerinin yüksek iç geçerliliğe ve prediktif değere sahip olduğu ise pek çok geriatrik epidemiyolojik çalışmada gösterilmiştir. Geriatrik modelin ve Fried kriterlerinin bulgularını karşılaştıran az sayıda çalışma bulunsa da, diğer bazı çalışmalar Fried kriterlerinin cerrahi ve solid kanser tedavisi gruplarında kısa vadeli komplikasyonları tahmin yeteneğinin olduğunu göstermiştir.
ANAHTAR NOKTALAR
1. Fried ve ark. (8) tarafından tanımlandığı üzere kırılganlık, stresörlere karşı savunmasızlığa sebep olan ve altta yatan birden fazla patofizyolojik mekanizmadan (örn. inflamatuar ve immün sistem bozuklukları, sarkopeni) kaynaklanan bir sendromdur. Kırılganlık; yürüyüş hızı, kavrama gücü, kilo kaybı, yorgunluk ve fiziksel aktivite kriterlerinden en az üç tanesinin yetersiz olmasıyla saptanabilir.
2. Yaygın olarak kullanılan başka bir modele göre ise kırılganlık, fizyolojik ve fonksiyonel yetersizliklerin zamanla birikmesiyle meydana gelir. Bu durum yan etkilere yatkınlık oluşturur ve kırılganlık endeksi ile ölçülebilir.
3. Geriatrik onkolojide geriatrik model, kırılgan kişileri tanımlamada kullanılmıştır. Geriatrik modelin kırılganlık tanımı, kırılganlık endeksindeki ‘yetersizliklerin zamanla birikimi’ konseptiyle benzerdir. Ancak geriatrik modelde kırılganlığı tanımlayan net bir kesim noktası yoktur.
4. Kırılganlık endeksi ve geriatrik model farklı tanımlardır. Geriatrik modeli kullanmanın avantajı, kişileri birden çok sistem açısından değerlendirebilmektir. Bulunan sorunlara potansiyel olarak müdahale edilebilir, ve sonuçlar geriatrik kanser hastaları ile ilişkilendirilmiştir.
BÖLÜM 1 PART 4: KIRILGANLIĞIN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİ
Kanser hastası ileri yaş yetişkinler heterojen bir gruptur, ve hastaların kronolojik yaşları her zaman fizyolojik yaşlarını yansıtmayabilir. İleri yaş kanser hastası bir yetişkinin genel sağlık durumunu geriatrik model ile değerlendirmek, fizyolojik yaşın daha doğru bir şekilde saptanmasını sağlayabilir (1,2). Yaşlanma ve kırılganlıkla ilişkilendirilmiş çeşitli belirteçler bulunur ve bu belirteçler fizyolojik yaşın daha iyi değerlendirilmesini sağlayabilir. Geriatrik model ile birlikte bu belirteçlerin kullanımı, ileri yaş kanser hastalarında tedavinin daha iyi kişiselleştirilmesine yardımcı olabilir (Tablo 4.1).
İnflamasyonun yaşla sürecinde hayati bir rolü vardır. İleri yaş yetişkinlerde genelde düşük dereceli, kronik sistemik inflamasyon bulunur ve bu durum serumda artmış beyaz kan hücresi, C-reaktif protein, CXC kemokin ligand 10, interlökin 6 ve tümör nekroz faktörü ve reseptörü seviyeleri ile karakterizedir (3). İnflamatuar durumun yaşlılıkla ağırlaşması artmış morbidite riski ve kırılganlık ile ilişkilidir. 558 kadının katıldığı (65-101 yaşları arasında) kesitsel bir çalışmada, en yüksek beyaz kan hücresi ve IL-6 seviyesine sahip üçte birlik grupta kırılganlık olasılığının dört kat daha fazla olduğu bulunmuştur (4). Ayrıca yüksek serum IL-6 seviyelerinin, bu toplumda mortaliteye yol açabilen ateroskleroz, osteoporoz, sarkopeni ve fonksiyonel gerileme ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (5). Buna ek olarak, kanser tanısı almış hastaların daha yüksek serum IL-6 ve CRP seviyeleri olduğu, ve bu belirteçleri normal sınırlarda olanlara kıyasla daha yüksek ölüm olasılığı bulunduğu da saptanmıştır (risk oranı sırasıyla 1.64 ve 1.63 olmak üzere) (5). Benzer bir şekilde yüksek plazma beyaz kan hücresi seviyesi kırılganlık ve mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Farklı immün hücre belirteçlerinin kırılganlık fenotipine farklı katkıları olabilmektedir. Bir çalışmada lenfosit seviyelerinin değil, nötrofil ve monosit seviyelerinin yüksek olması da kırılganlık, engellilik ve mortalite ile ilişkili olarak bulunmuştur (6). Farklı beyaz kan hücresi çeşitlerinin kırılganlığa tam etkisi henüz çalışılmamış bir konu olmayı sürdürmektedir.
Protrombin faktörlerinin (fibrinojen, faktör 8 ve d-dimer) ve çözünür vasküler hücre adezyon molekülünün (s-VCAM) de kronik inflamasyon belirteçlerine paralel olarak arttığı görülmüştür. Bu durumun iki yolak arasındaki ko-stimülatör etkiler sebebiyle olduğu düşünülmektedir. 65 yaş ve üzeri 4,735 toplu konut sakini ile yapılan geniş çaplı bir kohort çalışmada, kardiyovasküler hastalıklardan ve diyabeten bağımsız olarak, daha yüksek serum fibrinojen ve faktör 8 düzeylerine sahip olan kişilerin kırılgan olma olasılığının daha yüksek olduğu bulundu (7).
TABLO 4.1 Kırılganlığın Biyobelirteçlerinin Özeti
|
İşaretçiler |
Örnekler |
|
Enflamasyon (akut faz reaktanları dahil) ve pıhtılaşma sistemi |
Yüksek düzeyde CRR IL-6, WBC, CXCL10, TNF-a, fibrinojen, faktör VIll, d-dimerler, s-VCA |
|
Endokrin belirteçler |
Bozulmuş glikoz toleransı, yüksek kortizol seviyesi ve düşük IGF-1 ve DHEA-S seviyeler |
|
Hücre yaşlanması |
Telomer kısalması, yüksek düzeyde P16ink4 |
|
Görüntüleme |
Sarkopeni (tüm vücut DEXA veya CT taraması kesitsel görüntüleme kullanılarak iskelet kütlesinin ölçülmesi |
CRR C-reaktif protein; CXCL10, CXC kemokin ligandı 10; DEXA, çift enerjili röntgen absorbsiyometri; DHEA-S, dehidroepiandrosteron sülfat; IGF-1, insülin benzeri büyüme faktörü-1; IL-6, interlökin-6; P16"rk4e, sikline bağımlı kinazlar 4 ve 6 (CDK4/CDK6) inhibitörü p16; s-VCAM çözünür vasküler hücre adezyon molekülü; TNF-ar, tümör nekroz faktörü-a; WBC, beyaz kan hücresi.
65 yaş ve üstü erişkinlerde (%15'i kanser hastasıydı), kırılgan olanlarda kardiyovasküler hastalık ve diyabetten bağımsız olarak daha yüksek fibrinojen ve faktör VII seviyeleri vardı (7).Yüksek d-dimerler, s-VCAM ve IL-6 seviyeleri de bağımsız olarak 4 yıllık mortalite ile ilişkilendirilmiştir (3).Endokrin biyobelirteçler aynı zamanda yaşlanma ve kırılganlıkla da ilişkilidir. 102 kadından oluşan bir grupta, ileri yaş, dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-S) ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ve DHEA- seviyeleri ile ters orantılıydı. S eksikliği de kemik kaybının habercisiydi (8). Kırılgan olmayan toplumda yaşayan yaşlı yetişkinlerle karşılaştırıldığında, kırılgan popülasyondaki serum IGF-1 ve DHEA-S seviyeleri önemli ölçüde daha düşüktü (9). Bu ilişki, daha düşük DHEA-S düzeylerinin (odds oranı [OR], 0.50) ve daha yüksek kortizol-DHEA-S oranının (OR, 1.79) kırılganlığı öngördüğü 10 yıllık boylamsal bir çalışma ile desteklenmiştir (10).
Telomerler, kromozomal hasarı önlemek için DNA'nın uçlarını kapatan yapılardır. Telomer uzunluğu yaşlanma ile kısalır ve yaşlanma, apoptoz ve somatik hücrelerin onkojenik dönüşümü ile ilişkilidir (11).Çok sayıda çalışma, telomer uzunluğunun kanser ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin yanı sıra engellilikle de ilişkili olduğunu göstermiştir (11). Sikline bağımlı kinaz 4 ve 6 (CDK4/CDK6) inhibitörü p16 (P16inK4a), hücre döngüsünde sikline bağımlı kinaz (CDK) aktivitesini inhibe eden tümör baskılayıcı bir proteindir (12).P16inK4a' nın uzun süreli ifadesi, geri dönüşümsüz hücre döngüsü durmasını indükleyebilir ve yaşlanmayı teşvik edebilir (12). Hayvan ve insan modellerinde bu ifadenin yaşlanma ile yükseldiği bulundu. Teorik olarak telomer uzunluğu ve P16inK4a, yaşlanmanın biyolojik belirteçleri olarak hizmet etse de, kırılganlık ve ölüm oranı arasındaki ilişkiler daha fazla araştırılmalıdır. Sarkopeni, yaşlanma ile ilişkili kas kütlesi kaybıdır ve sağlıklı bir yetişkininkinden iki standart sapma daha düşük olan kas dağınıklığı olarak tanımlanır. Kas kütlesini değerlendirme yöntemleri arasında tüm vücut çift enerjili x-ışını absorpsiyometrisi (dört uzuv) ve BT kesitsel görüntüleme (bel kasları) yer alır. Sarkopeni kırılganlığa katkıda bulunabilir ve bu nedenle bu antitelerin birbirinden ayrılması zor olabilir (13).
33
Bir meta-analiz, düşük kas kütlesinin hematolojik olmayan kanserli hastalarda azalmış sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermiştir (14). Sarkopeninin onkolojik cerrahi geçiren hastalarda postoperatif komplikasyonları öngördüğü de saptanmıştır (15,16). Sonuç olarak, kırılganlık ve biyobelirteçler arasındaki etkileşim karmaşıktır ve sıklıkla komorbiditeler ve altta yatan hastalıklardan etkilenir. Kırılganlığı, sakatlığı, tedavi toksisitelerini ve prognozu tahmin etmeye yardımcı olmak için geriatrik onkoloji ortamında biyobelirteçlerin fizibilitesini ve faydasını doğrulamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Yaşlanmanın biyobelirteçlerinin müdahalelerle değiştirilip değiştirilemeyeceğini ve bu değişikliklerin sonuçlarla ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Çeşitli biyolojik belirteçler arasında en kapsamlı olarak serum IL-6 incelenmiştir. Bununla birlikte, IL-6'nın diğer yukarı ve aşağı moleküler ve hücresel bağışıklık faktörleriyle nasıl etkileşime girdiği de dahil olmak üzere kırılganlığın atofizyolojisini etkilediği kesin mekanizma henüz açıklanmamıştır.
ANAHTAR NOKTALAR:
1.Pek çok biyolojik belirteç, genel popülasyonda ve kanserli hastalarda kırılganlık, sakatlık ve ölüm oranı ile ilişkilidir, ancak hiçbiri kliniklerde destekleyecek yeterli veriye sahip değildir.
2.Biyobelirteç örnekleri arasında enflamasyon belirteçleri, endokrin yollar ve hücresel yaşlanma yer alır.
3. IL-6, diğer belirteçlerden daha kapsamlı bir şekilde incelenmiştir ve yaşlı erişkinlerde yaşlanma, kırılganlık ve ölüm oranı ile ilişkilidir.
4.Sarkopeni, kırılganlık için bir biyobelirteç görevi görebilir ve kanser hastalarında sonuçların bir göstergesi olarak özellikle ilgi çekici olabilir.
5.Biyobelirteçlerin yaşlı erişkinlerde kanser yönetimi için mevcut klinik parametreleri nasıl tamamlayabileceğini değerlendirmek için çalışmalara ihtiyaç vardır.
