37. BÖLÜM: Avrupa’daki CAR-T Hücreleri İçin Regülasyon Yol Haritası: Güncel Durumlar ve Öngörülebilir Değişiklikler VE Yetkin Yetkiler ve Üreticiler Tarafından Merkezi Nitelendirme
Eoin McGrath ve Petr Machalik
Güncel Yol Haritası
Güncel Avrupa Birliği regülasyonlarında, CAR-T hücre terapileri gelişmiş tıbbi terapi ürünleri (ATMPs) grubuna girmektedir. ATMP’ler Avrupa Birliği 1394/2007 regülasyonunda tanımlanan, dört alt gruba ayrılan ve otolog veya allojenik CAR-T hücrelerinin gen terapisi tıbbi terapi ürünleri olarak tanımlanan (GTMPs) maddelere aittir. ATMP’ler; EMA tarafından yetkili, Gelişmiş Terapiler Komitesinden (CAT) evrimsel yol haritası onayı aldığında tüm Avrupa Birliği’nde geçerlidir. Yol haritası ATMP’lerin klinik testlerden çıkıp ticari onay alması için farklı yolaklar içermektedir ayrıca bu yolaklar ürünün karakteristik ve hedeflediği popülasyon hakkında bilgi verir. 2018’de Yescarta ve Kymriah adlı iki CAR-T terapisi PRİME mekanizmasında Ticari Yetkilendirme tarafından onayını aldı (Detela ve Lodge 2019).
ATMP’lerin üretimi, dağıtımı ve yönetimi HSCT’ler için kullanılan yöntemlerden tamamen farklı bir organizasyon gerektirmektedir. İyi üretim pratikleri olan (GMPs) merkezi bir üretim merkezi içermesi gerekir, 2017’de ATMP’lerin üretimi üstünde spesifik bir versiyonu Avrupa Birliği tarafından yayınlanmıştır.
ATMP’lerin büyük bir çoğunluğunun yetkilendirmesi veya klinik denemesi olan otolog monoküler hücreler içerdiği için, başlangıç materyali genellikle hastane veya kan bankası yönetimli aferez merkezlerinden alınır. Bu da hem AB Doku ve Hücre Yönetmelikleri hem de ATMP Regülasyonları’ndan geçen özel bir durum oluşturmaktadır. Bu durumda hastane, bir endüstriyel servis sağlayıcısı ve büyük sorumlulukların ve sorunların tanımlanmasındaki öncü rolü oynamaktadır. (McGrath ve Chabannon 2018). Kök hücrenin transplantasyondan bağışa, tedarikten depolamaya ve dağıtıma tüm konuları kapsayan Doku ve Hücre Direktifleri, 2000’li yılların sonunda doğru Avrupa Komisyonu tarafından direktiflerin liderliğinin isteneceği gözden geçirmeler yapacaktır. Bu gözlemler sonucunda yeni yol haritasının oluşturulacağı ve bu yol haritasının var olan yolaklar ile çapraz çalışmasının açıklanacağı ön görülmektedir.
CAR-T hücrelerinin yüksek toksisite profili göz önüne alındığında, ticari yetkilendirme Risk Yönetme Planı’na (RMP) ait bazı durumlara konu olabilir. Güncel yetkilendirilmiş CAR-T terapilerinin RMP şartları, hastaların tedavi göreceği ortamı tanımlamasını istemektedir. Bu tanımlamalar aşağıda gösterilmiştir.
Hastane Muafiyeti
Birçok potansiyel ATMP’lerin kısıtlı sayılı hastalarda ve küçük ticari niyetlerle kullanıldığı göz önüne alınırsa, 1394/2007 Regülasyonu namı diğer Hastane Muafiyeti (HE) 28. Maddenin başlığı olarak oluşturuldu, ATMP’lerin bireysel hastalara bir doktor tarafından reçete edilmesi ile kullanıldığı bu hastane veya üniversiteler, yetkilendirme şartlarından muaf edildi. Bu üretim, bazı spesifik kalite standartlarında (GMPs) ve rutin olmayan eyalet içi kurumlarca denetlenmelidir.
Şubat 2021’de, İspanya ilaç regülatörü AEMPS; Avrupa Birliği onaylı ve hastane muafiyeti kapsamında olan ARI-0001 CAR-T’sinin, ilk defa Barcelona’daki bir Hastane Kliniğinde kullanılmasına izin verdi.
Ulusal yetkililer HE ürünlerinin kullanımını denetler, bu da üye eyaletlerin izin uygulamaları arasında belirgin farklara yol açmıştır. Hem endüstriden hem de akademiden onay alınması gerektiği için bu onay süreci belirsiz ve dengesizdir.
Akademik Çevrelerin Rolü
GTMP’lerin, geleneksel hematopoetik hücre nakli yöntemlerine ek kullanımı ya da onların yerine kullanımını değerlendirmek amacıyla yapılan erken dönem klinik çalışmaları akademik dünya ilgiyle izlemektedir. Yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre, alana piyasa tarafından duyulan ilgi son 5-6 yılda farkedilebilir bir şekilde artmış olsa bile Amerika’daki CAR-T hücre çalışmalarının parasal kaynağının %50’sinden fazlası akademik kuruluşlardan gelmektedir (Kassir ve ark. 2020). Çeşitli kamu kuruluşları, kendi tesislerini İyi Üretim Uygulamaları (GMP) standartlarına uyumlu hale getirmek için yatırımlar yapmıştır. Bu durum, deneysel tıbbi ürünlerin faz 1 ve faz 2 çalışmalarına katkıda bulunmak için küçük çaplı üretimine olanak vermektedir. Dahası akademik çevreler; deneyimlerini paylaşarak, yetkili makamlarla iletişim kurarak ve fikir alışverişi yaparak denetleme alanına aktif bir şekilde katkıda bulunmalıdır. Akademik kuruluşlar tarafından EMBT gibi kıtalararası organizasyonlar üzerinden yapılan prosedür ile ilgili bilgi alışverişi, bu alanda anahtar rol oynamaya devam edecektir; bu durum da gelecekte sadece araştırmacılar için değil, aynı zamanda sağlık hizmeti düzenleyicileri için oldukça kullanışlı olacaktır (Hindebrandt 2020).
Sağlık Teknolojilerinin Değerlendirilmesi
Pazarlama yetkisine sahip bir üretici için EMA onayını almak sadece ilk adımdır. Avrupa Birliğinde market erişimi sağlamak için üretici, sağlık teknolojileri denetim organları olarak da bilinen ulusal bazı sağlık hizmetlerinin mali olarak karşılanmasıyla görevli kuruluşlara başvurmalıdır. Bu kurumlar hali hazırda kullanılan standart tedaviye kıyasla yeni geliştirilen tedavinin etkililiğini ve maliyetini karşılaştırır. Merkezileştirilmiş yetki sürecinin aksine HTA değerlendirmeleri ulusal düzeyde yapılmaktadır ve üye devletler arasında değerlendirmede yüksek miktarda değişkenlik mevcuttur. Son on yılda üye ülkeler tarafından dirençle karşılansa da Avrupa Birliği daha uyumlu bir HTA süreci oluşturmaya çabalamaktadır. Buna ek olarak 2018 yılının ilk aylarında Komisyon tarafından konuya dair bir yasanın teklifi yapılmıştır ancak teklif parlamenter süreç dahilinde oldukça yavaş bir şekilde ilerlemektedir.
Gelecekteki Odak Noktaları
Hücre tedavileri gibi ileri teknoloji sağlık ürünlerine erişim; hastalar, sağlık çalışanları ve ulusal sağlık sistemleri için gelecekte bir sıkıntı olmaya devam edecek gibi görünmektedir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ile HTA (sağlık teknolojisi değerlendirilme/STD) sürecinin daha eşzamanlı ve daha az aşamalı bir hal alması, yönetim alanında gerçekleşmesi öngörülebilir değişikliklerden biridir. Avrupa İlaç Ajansı, büyük veri (big data) anlamında gerçek-dünya verisi kullanımının ve bunun da yöneticilerin karar aşamasında bir araç olarak değerlendirilmesinin önemini vurgulamaktadır, yapılanmaları bu değişikliklere hazırlamak için de dikkate değer adımlar atılmaktadır. PRIME süreci gibi hızlandırılmış denetleme süreçleri alandaki bilgi miktarı arttıkça ve tıp geliştikçe şekil değiştirmeye devam edecektir. Avrupa’nın tıbbi ürün ve genetiği değiştirilmiş organizma (GDO) çerçevesindeki düzenlemeleri muhtemelen Avrupa Birliği genelinde süreci uyumlu hale getirmek üzerine olacaktır. Denetleyicilerin üretim sürecinde daha fazla regülasyona maruz kalması, bunun da hem karşılaşılan riski hem de alınan sonuçlardaki varyasyonu azaltması beklenebilir; bu süreçte daha az merkezi şekilde üretilmiş ya da üretimi hastaya göre yapılan kişiselleştirilmiş tıp ürünlerin artışı beklenebilir ancak bu ilaçların denetime ve onaylanmaya ihtiyacı devam etmektedir. Graft versus host hastalığı, hücre reddi ve gen düzenlemenin riskleri gibi güvenlik problemlerine karşı otoritelere güvence vermek adına CAR-T ürünlerinin de geçerli kanıta ihtiyacı hala mevcuttur. Genel Veri Koruma Tüzüğü (GDPR) dahilindeki sağlık ile alakalı kişisel veriyi koruma önlemlerinin ise, sözkonusu verilerin araştırma ve düzenleme amacıyla kullanılması için düzenlemeden geçirilmesi olasıdır.
Yeterli Üreticiler ve Yetkin Makamlar Tarafından Yapılan Merkez Değerlendirmesi
Ortak Amaçlar
Hem gerekli yetkililer hem de üreticiler, CAR-T hücre tedavisi ile ilişkili merkezlerin yüksek derecede yetkinliğe sahip olmasını beklemektedir. Merkezlerin nasıl değerlendirme yaptığı hesaba katıldığında, hem yetkin makamların hem de üreticilerin CAR-T tedavisine ilişkin riski azaltmak için bir miktar ortak kriteri paylaştığı görülmektedir. Hem uluslararası hem ulusal hem de bölgesel anlamda yetkin makamlar; verilen hizmetin kalitesini, uzmanın deneyim miktarını ve tedavinin sağlık sonuçlarını değerlendirmekte, ve bu değerlendirmelere göre yeterli sağlık hizmeti ve hasta bakımı standartlarına ulaştığını başarılı bir şekilde gösteren merkezleri puanlamaktadır. Bir üretici açısından bakıldığında, yetkin bir makam tarafından akreditasyonun onaylanması; gerekli standartların takip edildiğini ve gerekli niteliklerin sağlandığını gösterir. Bir merkez tarafından bakıldığında ise, hem akredite bir üretici ile çalışmak hem de yetkili makam tarafından merkezin akreditasyonunun onaylanması; etkinliği yüksek bir CAR-T tedavisi için gereklidir.
Merkezlerin Değerlendirilmesi
Geçerli bir otorite tarafından akreditasyonun yapılmış olması, yapılabilirlik (fizibilite) araştırması sırasında üretici tarafından varlığı ilk aranan faktörlerden biridir. Aranan diğer faktörler arasında; merkezin yapma izni olan işlemlerin sayısı, merkezin belirli bazı işlemleri ya da testleri yapabilmesi, merkezin üreticinin de ihtiyaçlarını dikkate alarak işlemi düzenleyebilmesi, belli çevresel koşulları sağlayabiliyor olması, ve gerekli personelin ve araçların merkezde bulunması sayılabilir. Bir üretici için yapılabilirlik araştırması aşaması, söz konusu merkezin günlük rutininin ve prosedürel ya da kapasite açısından kısıtlamalarının daha iyi anlaşılması için mükemmel bir şans olabilir. Araştırma, gerekli faktörlerin tam yerine getirilmemesi gibi çeşitli boşlukları da açığa çıkarabilir. Genel olarak yapılabilirlik araştırması aşaması; gelecekte işbirliği yapılması olası adayların değerlendirilmesi için benzersiz bir şans sunmaktadır ve üreticinin bir merkezi değerlendirme sürecinde diğer adımlardan da önce gelmektedir.
Merkezlerin Denetlenmesi
Bir merkezin üretici tarafından yeterlilik açısından denetlenmesi genelde kurumlar arasındaki işbirliğinden önce yapılır. Buradaki amaç, uygun şartların sağlanıp sağlanmadığını ölçmek ve üretici merkezin kendi prosedürlerine ve politikalarına uyumu değerlendirmektir. Bu sayede üreticiler, merkezde sağlanan hizmetlerin ve merkeze bağlı hizmetlerin (kalite kontrolü, personel eğitimi, kullanılabilir kaynakların yeterliliği gibi) ne kadar iyi sağlandığı konusunda bir fikir sahibi olabilir. Bu süreç dahilinde genelde merkezin bazı iç dökümanlarının ve süreçlerin işleyişine dair ayrıntıların gerçek denetleme sürecinden önce üretici ile paylaşılması istenir, bu sayede daha eksiksiz bir değerlendirme amaçlanmaktadır. Denetleme sırasında ise denetleyiciler merkeze ait daha fazla sayıda dökümanı inceler, görevli personel ile konuşur, tesisin önemli noktalarını inceler ve incelenen fonksiyonel alanlarda sürecin işleyip işlemediğini değerlendirir.
Bir işbirliğine karar verilmesi durumunda, işbirliği süresince başka tür denetimler de istenebilir. Örneğin bir denetleme biçimi olan gözetim denetiminde, merkezin gerekli standartlara uymaya devam edip etmediği kontrol edilir. Bu denetim biçiminde vurgu, sözkonusu süreçlerle ilgili son denetimden beri gerçekleşen önemli değişimleri incelemek, tesisi ve kalite kontrol sistemini tekrar gözden geçirmektedir. Denetim bulgularından yola çıkarak birtakım yeni düzeltici ya da önleyici önlemlerin uygulanmaya başlanması da gözetim denetimlerinin yaygın bir özelliğidir. Genellikle bu tür denetimler 2-3 yılda bir yapılır.
Özel bir sebep için organize edilen bir denetleme görüşmesi ise; gereksinimlere uymakta başarısızlık, prosedürde ciddi bir sapma, prosedürde bu sapmaların sürekli görülmesi ya da hasta güvenliğini tehlikeye atan olaylar gibi daha ciddi durumlara verilen bir cevaptır. Bu tür denetlemeler genel olarak tanımı yapılan uyumsuzluklarla veya üretici endişesi doğuran diğer bazı durumlarla ilgilenir.
Her türlü denetim sonrasında bir denetim raporu oluşturulur. Bu rapor, denetim sırasında yapılan gözlemleri önem açısından minör, majör ya da kritik olarak değerlendirir. Bu bulgulara cevap olarak merkezin iç prosedüründe değişimler olması gerçekleşecek düzeltici önlemleri sağlama alır. Bu önlemler genelde halihazırda var olan bir işleme eklemeler yapma ya da yeni bir işlem uygulamaya koyma şeklinde yapılır.
Merkezlerin Eğitilmesi
Denetimden geçen merkezler, CAR-T hücre terapi sürecinin sorunsuz olması için üreticiler tarafından denetlenmeye devam eder. Üreticiler genelde her personelin kişisel bilgi seviyesini arttırmak ya da tüm süreç için gereken beceri ve yaklaşımları kazandırmak ile uğraşmazlar. Odaklandıkları şey genelde klinik çalışmaların ve diğer izni alınmış hücre tedavilerinin özelliklerini açıklamak, iki kategori arasında bulunan prosedür farklılıkları vurgulamaktır. Genel olarak, prosedür ve ürünler için önemli olan parametreler, uyulması gereken zaman çizelgesi, sağlanması gereken çevresel şartlar, ekipman ve materyal tipleri, ilişkili dokümanların dolduruluşu ve kullanılışı ve diğer görev sahipleri ile iletişimin prensipleri açıklanır. CAR-T hücre terapisinin karmaşık süreci sebebiyle üretici tarafından eğitilmiş merkez personeli, çok çeşitli alanlarda ve fonksiyonlarda işleri yapmakla görevlidirler. Üreticiler genelde halihazırda hasta ve bağışçı bakımı alanındaki kişileri eğitir. Bunlar; materyalin edinilmesi, işlenmesi, ara dönemde depolanması, paketlenmesi ve test edilmesi, sonra dokümanların ve ATMP makbuzunun doldurulması, daha sonra da depo materyalin çözülüp hastaya verilmesi sürecinde eğitimli kişilerden oluşur. Pratikte bu görevliler; hekimler, hemşireler, eczacılar, kan alma ve laboratuvar teknisyenleri ve yöneticilerden oluşur.
Gerekli prosedür parametrelerinden bazıları; süre limiti, işlenen hedef hacmi, antikoagülan tipi, çevresel koşullar (sıcaklık ve nem gibi) ve toplama poşetlerini kapatmada ve ayırmada kullanılan farklı metodlar olarak sayılabilir. Üreticiler tarafıdan sıkça ayrıntıları belirtilen parametrelerden bazıları ise; toplanan hacmin aktarılacağı hedefler, saflık ve gereken ünite/örnek sayısı olarak sıralanabilir. Uygulanacak zaman çizelgesi hazırlanırken ise, prosedürün bir adımının diğer adımlarla ve tedavinin diğer aşamalarıyla uyumluluğu vurgulanır. Genellikle üretici firmalar; tedarik, depo, iç ortamda taşınma, işleme, paketleme, çözme ve bu ileri teknoloji tıp ürünlerinin uygulanmasında gerekli materyal ve ekipman hakkında oldukça açıktırlar. Genelde ilişkili dokümanların amacı ve kullanılışı açıklanır; dokümanların doldurulmasına, arşivlenmesine ya da diğer sorumlularla paylaşılmasına dair talimatlar temin edilir. Renklere göre kodlanmış dokümanlar, önceden doldurulmuş formlar, ve listeler en sık temin edilen destek materyalleri arasında sayılabilir.
Merkez denetlemesi sadece yerinde incelenerek yapılmak zorunda değildir. Eğer seyahat, ziyaretçi sınırlamaları ya da sosyal mesafe kuralları gibi dış sebeplerden ötürü yerinde inceleme mümkün değilse inceleme uzaktan da yapılabilir. İnternet temelli uygulamalar, telekonferans araçları ve özel geliştirilmiş sanal prosedürler de geçmişte üreticiler tarafından yapılabilirlik araştırmaları, denetlemeler ya da eğitimler sırasında başarılı bir şekilde kullanılmıştır.
Önemli Noktalar
38. BÖLÜM: JACIE veya FACT gibi akreditasyon kuruluşları kalifiye olma konusunda merkezlere ne gibi destekler verebilir?
Riccardo Saccardi and Fermin Sanches Guijo
FACT-JASCIE akreditasyon sistemi donör seçiminden klinik bakıma kadar HSC transplantasyon aktivitesinin tüm adımlarını kapsayan standart odaklı bir sürece dayanır.1998 yılında Standartların ilk baskısından bu yana 360 tan fazla HSCT programı veya tesisi en az bir kez akredite edilmiştir,Bir çoğu sonrasında yeniden akredite olmayı başarmıştır.(Snowden et al. 2017) EMBT (Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli Derneği) sicilinde akreditasyon sürecinin olumlu etkisi iyi şekilde kurulmuştur. (Gratwohl et al. 2014) 6.1 sürümünden başlayarak standartlar diğer hücresel terapi ürünleri için özel olarak geliştirilmiş yeni ögeler içerir. İmmün efektör hücrelere (IECs) özel referans ile birlikte. Bu ,özellikle CAR-T hücreleri gibi (yalnızca o olmamakla beraber) genetiği değiştirilmiş hücrelerin kullanımı yoluyla hücresel terapi alanının hızla geliştiğini gösterir. FACT-JACIE standartları IEC tedavisini sağlamak için ülkelerinde akredite olmayı hedefleyen merkezler için kullanılabilecek çok çeşitli hususları kapsar. Özellikle FACT-JACIE akreditasyonu bazı ükelerde sağlık otoritelerince ticari CART hücre tedavisinin onayı için temel koşuldur(hatta bir ön koşul). Bu aynı zamanda hem klinik deneyler yapan hem de ticari ürünler üreten ilaç şirketlerince , ayrıca bir merkezde kurulan hücre teapi programlarını ve tesislerinin denetleyicileri için önemlidir. IEC terapötik programlarını içeren bir FACT-JACIE akreditasyonu başvurusuna olan ilgi, 2017 deki 4 başvurudan 2019 daki 36 başvuruyua açık bir şekilde artmaktadır. Standartlar bu tür hücrelerin üretimini kapsamaz , ancak ürün üçüncü bir tarafça sağlandığında sorumluluk zincirini içerir.(Maus and Nikiforow 2017)
Her halükarda tüm adımlar (ör:hasta veya dönor değerlendirmeleri,hücre toplama,hücre alımı ve saklanması) ortaklarla yapılan anlaşmalar da dahil olmak üzere standartlar kapsamındadır.Eczane bölümü de dahil. Ek olarak klinik açıdan :IEC ler tümöre karşı masif immünolojik reaksiyonla ilgili advers olayların yüksek sıklığı nedeniyle özel güvenlik hızlandırma sistemleri gerektirebilir. Standart kılavuzda örnekler ve açıklamalar bulunsa da burada sitokin salınım sendromunu (CRS) tanımlamanın ve yönetmeninin özel önemi vurgulanmalı ve standartlar belirli terapötik algoritmalara değil bu ve diğer olası komplikasyonların (ör.nöorolojik komplikasyonlar) erken teşhisi konusunda eğitim almış tıbbi ve hemşirelik ekiplerinin yeterli olmasını sağlamaya odaklanmalıdır.Yoğun Bakım ve Nöroloji Departmanındaki profesörler ihtiyaç olan acil bakımı sağlayabilmek ve komplikasyonların giderilmesi için gerekli olan ilaçların kurum içinde ve eczanesinde tam zamanlı ulaşılabilir olmasına ve kapasitasyonuna dikkat ederler. Halihazırda araştırılmakta olan gelecek hücresel terapi ürünleri daha geniş bir risk profili yelpazesi göstereceğinden özel risk değerlendirmesi ve farklı ürün sınıfları için klinik prosedürlerin uyarlanmasını gerektirecektir. FACT-JACIE standartları yardımcı merkezlerin optimal klinik sonuçlara ulaşmalarında onlara yardım edecek , gelecekteki ihtiyaçlarına uyum sağlamaya devam edecektir.
Önemli Noktalar
• FACT-JACIE standartları akredite merkezlerin 20 yılı aşkın süredir HSCT klinik sonuçlarını yiileştirmelerine yardımcı olmuştur.
• Standartlar immün efektör hücre (IEC)tedavisini kapsayacak şekilde uyarlanmıştır. Hem ulusal sağlık otoriteleri hem de ilgili ilaç şirketleri tarafından akreditasyon aramak için optimal kalite ve performansı göstermede kilit bir unsurdur.
• IEC ürün sorumluluk zinciri ilgili tüm ortaklarla yapılan anlaşmalar ve olumsuz olayların kapsamı IEC ile ilgili standartların temel unsurları arasındadır.
39. BÖLÜM: Hekimler için Eğitim İhtiyaçları
Nicolaus Kröger,John Gribben , and Isabel Sanchez-Ortega
CART hücreleri yüksek riskli nüksetmiş hastalığı olan hastalarda umut verici ve potansiyel olarak iyileştirici sonuçlara ilişkin yeni tedavilerdir.Avrupda’da şu anda akut lenfoblastik lösemi ,agresif B hücreli lenfoma ve mantle hücreli lenfoma hastaları için onaylanmış üç ürün(tisagenlecleucel,axicabtagene ciloleucel ve brexucabta gen autoleucel) vardır, ancak yakında hematolojik ve hematolojik olmayan endikasyonlar beklenmektedir.
CART hücreleri de dahil olmak üzere hücresel terapi hematolojide hızla gelişen bir alandır ve tedavi kişiselleştirilmiştir. Hekimlerin optimal kararı vermeleri için yeterli eğitim programları mevcut olmalı ve düzenli olarak güncellenmelidir.Sürekli tıp eğitimi ile bu sorunları ele almak için bilgi boşluklarını ve engelleri belirlemeye ihtiyaç vardır.Yeterli eğitim , doktorların yetkinliği ve performanısnı arttırır , karar verme kalitesini iyileştirir,hasta yönetiminin optimizasyonu ile sonuçlanır.Eğitimin önemi temel amacı uluslararası kabul görmüş standartlara dayalı akreditasyon sunarak hücresel terapide kaliteli ve tıbbi ve labortuvar uygulamalarını teşvik etmek olan JACIE akreditasyon programına da yansıtılmaktadır.Bu şemadaki ilgili standarlar klinik toplama ve işleme tesisi personelinin sürekli eğitim faaliyetlerine katılmasını gerektirir(JACIE 2021).Bununla birlikte daha geniş bir topluluğu eğitmeye de ihtiyaç vardır.
Ancak daha geniş bir topluluğa (JACIE tarafından akredite edilmemiş sitelerde çalışan insanlara) eğitim sağlamak gibi önemli bir ihtiyaç da vardır. Bu sayede CAR-T hücre tedavisinin önemi anlaşılabilir ve doğru zamanda tedavi merkezlerine sevk edilmeye ihtiyacı olan hastalar tanımlanabilir. Talep, hücrelerin elde edilmesi ve CAR-T ürünlerinin teslim edilmesi aşamaları arasında engellenemez bir gecikme olacaktır ve hekimler (ideal şartlar altında CAR-T tedavi merkezleriyle koordineli bir şekilde) bu süreci iyi yöneterek özellikle durumunun hızlı bir şekilde kötüleşme ihtimali olan ve daha özel tedavilere ihtiyaç duyabilecek hastalar için gerekli önlemleri almalıdırlar. Bu sebeple hekimler, hastalarının izleyeceği yolları tam olarak anlayabilmek ve bu karmaşık tedavilerin gerektirdiği zaman yönetimine daha iyi hakim olabilmek için; bu tedaviler için uygun hasta seçimi, T hücresi elde etme süreci, işleme ve programlama süreçleri konusunda bilgilendirilmelidirler.
CAR-T hücre tedavileri inanılmaz terapötik yanıt oranları ile ilişkilendirilseler de hakkında literatürde güncellemeler yapılması gereken bu tedaviye özgün, bazıları ölümcül olabilecek komplikasyonları ve sorunları da beraberinde getirirler. Sitokin salınım sendromu (CRS) ve nörotoksisite CAR-T tedavilerinden sonra en sık görülen iki komplikasyondur. Bu komplikasyonlar eşzamanlı olarak ve çok hızlı bir başlangıçla gözlenebilirler, ayrıca ‘’hafif’’ ve ‘’kişinin hayatını tehlikeye sokan’’ arasında bir spektrumda görülebilirler. Buna ek olarak CRS başlangıcı ile enfeksiyon arasındaki fark ayırt edilemeyecek durumda olduğu için zaten nötropeni yaşayan bu karmaşık hastaların tedavisini daha da zorlaştırmaktadır (Hayden ve ark. 2021). Çoğunlukla lenfleri tüketen indüksiyon tedavisinin bir komplikasyonu olarak görülen hematolojik toksisite CAR-T hücre infüzyonundan sonra da sıklıkla görülür fakat süresi, düzeni ve sonuçlarını kestirmek için yeterli veri bulunmamaktadır. Bu hastaların uygun izlemini sağlayabilmek için sürekli sitopenileri gözlemlemeyi ve sitopenileri gerekli şekilde tedavi etmeyi öğrenmek çok önemlidir. Hastanın yoğun bakıma sevk edileceği zamanı kesin olarak belirlemek de sevk sırasında oluşacak herhangi bir gecikme veya hata tedavinin başarısını riske atacağı için kritiktir. Bunlara ek olarak CAR-T tedavilerinin özgül toksisite profilleri, hastaların perspektifi dahil kullanılabilecek bütün verinin toplanmasını bir zorunluluk haline getirmektedir. Elimizdeki veriler hastaların toksisite durumlarını kendileri fark etmeleri veya ruh sağlığı hakkında endişeler tedavi sürecinin her aşamasında görülen etkilerden en yaygın olanlardan bazılarıdır (Barata ve ark. 2021 ; Hoogland ve ark. 2021). Bir hastanın CAR-T tedavisi için aday olarak belirlendiği andan itibaren hastaların bu konuda bilinçlendirilmesi ve tedavi süreci boyunca hastalarla ilgilenilmesi, hastaların ve ailelerinin tedavi süreci hakkındaki bilgilerinin ve tedavi deneyimlerinin geliştirilmesi için çok önemlidir. Bu sorunları çözebilmek için potansiyel bir hastanın belirlenmesinden hastanın taburcu edilmesine kadar olan süreçte hematologlar, onkologlar, yoğun bakım uzmanları, nörologlar, eczacılar, psikologlar ve hemşirelerden oluşan multidisipliner bir ekip; her birinin tedavi sürecinde rolü kritik ve birbirinden farklı olduğu için birlikte çalışmalıdır.
Geniş örneklemli ve kanıt değeri yüksek verili çalışmalar CAR-T hücre tedavileri konusundaki bilgimizin temelini oluşturup daha küçük hasta popülasyonları ile yapılabilecek gerekli spesifik çalışmalara kapıyı aralayabilir. EMA(Avrupa İlaç Ajansı), piyasadaki CAR-T tedavilerinin güvenlik ve etkinliğinin devamlı ölçülebilmesi için EBMT(Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli Topluluğu) tarafından, taburcu edilen hastaların 15 yıllık takibi için veri toplanmasını onayladı ve desteklemiştir. Bununla birlikte akademik veya farmasötik olarak sponsor kullanmış CAR-T tedavilerine başvuran hastaların da takip verilerinin EBMT veri tabanına girmesi bekleniyor. Yani EBMT veri tabanında bulunan çıktılar gelecekteki CAR-T tedavilerinin şekillenmesinde, kısa ve uzun vadeli etkilerinin, potansiyel toksisitenin anlaşılmasında önemli bir veri kaynağı olacak gibi görünüyor.
Bu aynı zamanda CAR-T tedavilerinin potansiyel markerlarına ve tedavilerin etkinliğini etkileyebilecek hasta ve hastalığa ait karakteristik özellikler hakkındaki bilgimizi artıracaktır. Bu bilgiler ise daha etkili bir şekilde hastalarla ilgilenmemizi sağlayacaktır.
Tedavi etkinliğini artırmak ve günümüzde tedavinin önünde duran rezistans, immün kaçış, ve hastalığın tekrar nüksetmesi gibi bariyerlerin kaldırılabilmesi için çalışmalar devam ediyor. Araştırmaların gündeminde yan etkileri azaltmak, hücre eldesini kolaylaştırmak ve ‘’off-the-shelf’’ allojenik CAR-T hücrelerine erişimi kolaylaştırmak da var. Bundan dolayı hücre tedavileri alanının dinamizmi ve sürekli güncellenen yapısı, hücrelerin eldesinden üretimine sonra tekrar kliniğe olan yolculuğunun her adımı hakkında sürekli bir öğrenme halinde olmayı gerektiriyor. EBMT ve EHA tarafından başlatılan ve çok paydaşlı bir koalisyon olan GoCART, CAR-T hücre tedavileri hakkında çeşitli genel veya spesifik konular hakkında özelleşmiş eğitimlere erişimi olanak tanıyan bir platform oluşturuyor. Benzer olarak yıllık EBMT/EHA Avrupa CAR-T hücre toplantıları bu alanda spesifik devamlı tıbbi eğitim sağlıyor. Ek olarak online eğitici güncel haberler EBMT ve EHA e-öğrenim platformlarında paylaşılıyor.(https://www.ebmt.org/education/e--learning , https://www.ehacampus.ehaweb.org). Bu platformlarda paylaşılan spesifik webinarlar ve e-öğrenim kursları sadece CAR-T alanı ile sınırlı kalmıyor, CAR-T hücre tedavileri alanını etkileyebilecek immünoterapinin diğer gelişen tedavi yöntemlerini de kapsıyor. Hala öğrenilecek çok şey var ve bu alan sürekli kişinin kendi bilgisini güncellemesini gerektiriyor.
Önemli Noktalar
E-öğrenim platformları ve CAR-T hücre konferansları yeterli ve spesifik güncellemeler sağlamaktadır, fakat hastaları tedavi merkezlerine sevk eden tüm medikal alanlardaki bireylerin de konu hakkında bilgilendirilmesi gerekmektedir.
40. BÖLÜM : Yetişkin ve Pediatrik Bölümlerinde Hemşireler İçin Gerekli Eğitim
CAR-T Hücre Tedavisi gören hastalarla ilgilenmek, tedavinin farklı kısımlarında değişen önemleri olan bir sürü kısımdan oluşan kompleks bir süreçtir. CAR-T Tedavi ekibinin içinde hemşirelerin eğitimi, hastaların geçirdikleri tedavi sürecinin güvenli ve en iyi şekilde geçmesi için kritiktir. Bir hastanın sevk zinciri, refakatçilik süreci ve klinik hizmet alma gibi durumlar dahil olmak üzere tedavi sırasında geçtiği sürecin tamamı için hemşirelerin almaları gereken eğitim göz önüne alındığında deneyimli hemşirelerin, eğitmenlerin ve deneyimlerini paylaşma konusunda genel ekibin öneminin farkında olunmalıdır. Hemşirelerin eğitim modelleri hastalar ile sevk, tedavi ve taburcu edilme sürecinde eksiksiz bir şekilde ilgilenilmesini kolaylaştırmak için hemşire ekiplerini belirli hastalara atamayı kapsamalıdır ve etkili iletişim aracılığıyla hastanenin ve hastanın memnuniyetinde ortak paydada buluşulması amaçlanmalıdır. Tedavi planları çok kısa sürede değişebilir; hasta kabulü sürecinde durumları yeniden nüksedebilir veya tedavi istenen sonucu vermeyebilir. Bu durumlarda palyatif bakım ve psikoterapi gibi uygulamalara başvurulması çok önemlidir. Sevk edilen ve sevk eden tedavi merkezleri arasındaki iletişim de kritik önem taşır ve hastanın mümkün olan en iyi şekilde tedavi edilebilmesi için iki ekip arasında aktif bir diyalog bir zorunluluk olarak görülebilir.
Aferez ve Hücre Eldesi
CAR-T hücre tedavi prosedürleri hakkında eğitimlerini tamamlamış ve deneyimli hemşireler bu uygulamaları JACIE tarafından akredite edilmiş merkezlerde yapmaktadır. Aferez işlemlerinin planlanması farmasötik şirketlerdeki üretim alanlarının müsaitlik durumu ile senkronize bir şekilde ayarlanmaktadır fakat zamanlama, geri dönülemeyecek hastalık ilerlemesinin önüne geçme ve en yüksek düzeyde etkinliği sağlamak için kritiktir. Prosedür öncesi işlemler hastalık ve ürüne özgü bazı testleri ve ölçümleri kapsar. Aferez süreci donörlerin lenfosit veya monosit işlem süreçlerine benzer ama önceki tedaviler kaynaklı düşük lenfosit sayısından dolayı daha zordur. Hastalar hastalığın yükünden veya önceki tedavilerden dolayı semptomatik olabilirler ve bu durumda hücre eldesi durumunda kötüleşebilirler.
Hücre İnfüzyonu
Çözülme ve hücre infüzyonu çoğu merkezde ilgili eğitimleri almış hemşireler tarafından yapılır. Dondurulmuş hücreler üreticiden kargoyla gönderilir, çözülme işlemi hastanın yanında bir su banyosu ve özel bir cihaz tarafından yapılır. Bu aşama için hücrelerin çözülmesi ve infüzyonu ile ilgili eğitim almak zorunludur. Yumuşak atıklar çift torbalama işlemi ile paketlenip, etiketlenip, numaralandırılıp ürüne özgü bir atık konteynırına konulmalıdır. Sivri atıklar ise (şırınga ve flakonlar vs.) kapaklı ve kapatılabilen konteynırlara konulup tıbbi atık olarak etiketlenmelidir. Atıkların kaydı tutulmalıdır. Personel koruyucu ekipman atıklarla ilgili her işlemde her zaman kullanılmalıdır. Kıyafetlerin kontamine olması durumunda derhal değiştirilmeli ve yumuşak atıklarla beraber atılmalıdır. Dökülme durumlarında dökülen sıvı Personel koruyucu kıyafet kullanılarak ve Clinell marka kırmızı mendiller veya diğer virisidal ürünler kullanılarak temizlenmelidir. Rutin kontroller hastanın yanında yapılır(Hastanın kimlik bilgileri, onam, reçete, hastanın değerleri, IV girişim vs.). Hastaya herhangi bir steroid uygulanmadan premedikasyon uygulanır. Hücreler ürüne özgü talimatlar ve bulunulan bölgenin kurallarına uygun olarak infüze edilir. Hastanın değerleri infüzyon sırasında ve sonrasında kaydedilir. Tüm gerekli belgeleme işlemleri tamamlanır. İnfüzyon süreci genellikle olaysız geçer ama nöroloji ve yoğun bakım servisleri infüzyon sonrasında desteklerine ihtiyaç duyulması ihtimali göz önünde bulundurularak bilgilendirilir.
Hastanın Takibi
CAR-T hücresini takiben en sık görülen iki toksisite sitokin salınım sendromu(CRS) ve immün efektör hücre bağlantılı nörotoksisite sendromu (ICANS) dur.
CRS en yaygın akut zehirlenmedir. Sıklıkla raporlanan semptomları; ateş, hipoksi ve nötropenik sepsisi taklit edebilen hipotansiyondur. Bu nedenle hasta şüpheli enfeksiyon için intravenöz antibiyotiklerle tedavi edilmeli ve tam septik ekran uygulanmalıdır.
ICANS semptomları ilerleyici olabilir ve afazi, bilinç kaybı, bilişsel yeteneklerde bozulma, motor hareketlerde zayıflık, nöbetler ve serebral ödem içerebilir.(Lee et al., 2019) Hemşireler bu semptomlardan ve ince değişikliklerin gözlenmesi için hastanın temel şartlarından haberdar olmalıdır.
Yatılı hastaların hayati işaretleri en az 4 saatte bir CRS semptomu için monitöre kaydedilmelidir. Hastalar aniden kötüleşebilir ve hemşireler erken tanı ve tedaviyi sağlamak için durumu derhal tıbbi takıma rapor etmelidir. CRS için tavsiye edilen izleme ve değerlendirme aletleri ve ICANS şunlardır: ASTCT fikir birliği değerlendirmesi (Bölüm 26, Tablo 1), immün efektör hücre-bağlı ensefalopati (ICE) aleti (Bölüm 27, Tablo 1), ve ASTCT ICANS fikir birliği değerlendirmesi (Bölüm 27, Tablo 2) (Lee et al., 2019). CRS seviyesi hastanın hayati fonksiyonlarında bozulma varsa hesaplanmalıdır ve tıbbi takıma raporlanmalıdır. ICE puanı günde en az iki kere ölçülmelidir. Bu yöntem kısmi bir yarar sağlar, mesela el yazısındaki ince değişimler ICANS’ın erken bir belirtisi olabilir. ICE puanı 10’dan daha az ise, ASTCT ICANS seviyesi (Bölüm 27, Tablo 3) ölçülmelidir ve tıbbi takıma hastanın durumundaki değişiklik haber edilmelidir. Hastaların tam kan sayımı, biyokimya, CRP ve ferritin dahil günlük testlere ihtiyacı vardır, bazı merkezlerin ek olarak rutin testleri de olabilir.
Toksisite Yönetimi
Semptomların tedavisi, CAR-T toksisitelerinin yönetiminde anahtar bir hemşirelik rolüdür. Şüpheli CRS’li hastalar; parasetamol, IV sıvılar ya da tamamlayıcı oksijen gibi destekleyici ölçümlere ihtiyaç duyabilir. CRS’nin medikal tedavisindeki ilk adım intravenöz olarak verilen anti-IL6 monoklonal bir antikor olan tocilizumabdır. 8 saat aralıklarla 4 doza kadar verilebilir. CRS tedavisindeki ikinci adım, CAR-T hücrelerinin efektifliğini azaltıcı etkisine karşı uyarılarak kullanılsa da, genellikle kortikosteroidlerdir. Ancak, ICANS tipik olarak ilk adımda kortikosteroidlerle tedavi edilir çünkü tocilizumab büyük bir moleküldür ve kan beyin bariyerini aşamaz.
Taburcu
Taburcu olduktan sonra, hastalar ve hasta yakınları potansiyel yan etkiler hakkında ve kimin olası bir CAR-T üyesi ile nasıl temas haline geçebileceği hakkında bilgi vermelilerdir. Hastalar CRS’nin semptomlarından, ciddi nörolojik tepkilerden ve tüm semptomların CAR-T takımına acilen raporlanması gerektiğinden haberdar olmalıdır. 28.günden önce taburcu edildiyse, hastanın yakın olasılıkla 28.güne kadar tedavi merkezinde kalması gerekir. Ayrıca hastalara, infüzyon sonrası 8 hafta boyunca veya gecikmiş nörotoksisite riskinden kaynaklanan nörolojik semptomlara çözüm olarak araba sürmemeleri önerilir. İdeal olarak, evlerinde 3 ay boyunca onlara refakat edecek bir yetişkin olmalıdır.
Uzun Süreçte Takip
CAR-T ayarlanmasında, önerilen minimum takip süresi düzenleyici gereklilikleri yerine getiren yıllık değerlendirmelerle 15 yıldır ve kanıt temelinin gelişimine katkıda bulunabilecek boyuna sonuçları almayı sağlar. Değerlendirmelerin menzili ve taramaların geç etkileri ürün ve rahatsızlık belirteçleri arasında çeşitlenebilir. Hemşire farkındalığı hastayı randevularla desteklemeyi, testlerin koordinasyonunu, sonuçların iletişimini ve hastanın ilgisinin yükselmesini sağlamada gereklidir. Erken hayat kalitesi bilgileri, PR ve CR elde eden hastalar için umut verici gelişmeler (Tam et al., 2019) gösteriyor. Hayatta kalma bakımı, hastayı desteklemek ve tedavi boyunca ve sonrasında bir refakatçinin varlığı hemşire gelişiminde önemli bir anahtar rol taşır.
Pediyatrik Düşünceler
Güncel olarak, tisagenlecleucel (Kymriah) çocuk ve 25 yaşına kadar olan genç yetişkinlerde nükseden/kalıcı olan ALL için doğrulanmış tek tedavidir. Küçük çocuklarda aferez güvenli olarak düşünülür fakat zorlayıcıdır çünkü küçük vücut kütlesi ve çocukların eşsiz psikolojisi gibi sebeplerden dolayı potansiyel olarak yetişkinlere göre çok daha fazla yan etkiye sahiptir. Küçük çocuklarda venöz erişim zor olabilir ve giriş oranını sınırlar. Ayrıca bazı vakalarda lökoferez kateterinin takılmasına ihtiyaç duyulur (Mahadeo et al. 2019). 20-25 kg çocuklarda kırmızı hücre içeren priming makinesine, aferez prosedüründen daha önce ihtiyaç duyulur. Sitrat toksisitesine dayalı metabolik komplikasyonlar çocuklarda farklı şekillerde ortaya çıkabilir (Del Fante et al. 2018). Yeterli sayıda hücre ekde etmek bebeklerde ve küçük çocuklarda sınırlayıcı bir faktöre dönüşebilir (Hayden et al. 2021). Pre-aferez danışımında, hemşire yukarıdaki tüm konuları düşünmeli ve prosedür için, meydana gelebilecek olay sekansının tanımları ve beklenen acı ve hissiyat hakkında kesin bilgilerin verilmesi de dahil, hasta için yaşa uygun bir hazırlık sağlamalıdır.
Hipotansiyon ve hipoksi, fikir birliği değerlendirme skalasında birincil belirleyicilerdir ve hipotansiyon değerlendirmesi yaşa ve hastanın bireysel geçmişine göre yapılmalıdır. 10 puanlık ICE değerlendirmesi yetişkinlerin ensefalopati taramasında işe yarasa da bunun çocuklardaki kullanımı yeterli bilişsel yetisi olan 12 yaşından büyük çocuklarla sınırlanabilir. 12 yaşından küçük çocuklarda, Cornell Assesment of Pediatric Delirium (CAPD) etraflı ICANS değerlendirmesinde müdahale etmek için önerilir.
|
Tablo 40.1 CAPD kullanan <12 yaşındaki çocuklar için ensefalopati değerlendirmesi |
|||||
|
Aşağıdakileri, vardiya boyunca çocukla olan etkileşimlerinize göre yanıtlayın. |
|||||
|
|
Asla, 4 |
Nadiren, 3 |
Bazen, 2 |
Sıklıkla, 1 |
her zaman, 0 |
|
1. Çocuk bakıcıyla göz teması kuruyor mu? |
|
|
|
|
|
|
2. Çocuğun eylemleri amaçlı mı? |
|
|
|
|
|
|
3. Çocuk çevresinin farkında mı? |
|
|
|
|
|
|
4. Çocuk ihtiyaç ve isteklerini iletiyor mu? |
|
|
|
|
|
|
|
Asla, 0 |
Nadiren,1 |
Bazen,2 |
Sıklıkla,3 |
Her zaman,4 |
|
5. Çocuk huzursuz mu? |
|
|
|
|
|
|
6. Çocuk teselli edilemez mi? |
|
|
|
|
|
|
7. Çocuk yetersiz mi; uyanıkken çok az hareket? |
|
|
|
|
|
|
8. Çocuğun etkileşimlere tepki vermesi uzun zaman alıyor mu? |
|
|
|
|
|
Traube et al. 2021; izin alınarak çoğaltılmıştır.
Tedaviden sonra, B hücre aplazisi olan çocuklara, IgG ikamesi için kurumsal kılavuzlara göre (yani >500 mg/dL) IgG seviyelerini korumak için immünoglobulin replasmanı yapılmalıdır (Hayden ve ark. 2021).
1-2 yaşındaki hastalar için aşağıdakiler ilgili sorular için kılavuz görevi görür:
1. Bakışlarını tutar, birincil ebeveyni tercih eder, konuşmacıya bakar.
2. Nesnelere ulaşır ve onları manipüle eder, konum değiştirmeye çalışır, eğer mobil ise kalkmaya çalışabilir.
3. Birincil ebeveyni tercih eder, tercih edilen bakıcılardan ayrıldığında üzülür. Tanıdık nesnelerle (ör. battaniye veya doldurulmuş hayvan) teselli edilir.
4. Tek kelime veya işaretler kullanır.
5. Sürekli sakin durum yok.
6. Şarkı söylemek, cesaret vermek, konuşmak, okumak gibi olağan rahatlatıcı eylemlerle sakinleştirilmez.
7. Varsa küçük oynama, oturma, yukarı çekme, hareketli ise emekleme veya gezinme çabaları.
8. Basit yönergeleri takip etmemek. Sözlüyse, kelimelerle veya jargonla basit diyaloglara girmemek.
Önemli noktalar
• Hemşire eğitim stratejileri, CAR-T hasta yolundaki çeşitli aşamalardaki hemşirelik rollerinin çeşitliliğinin ve bunların farklı eğitim ve öğretim ihtiyaçlarının önemini kabul etmelidir.
• Tedavi planları her zaman beklendiği gibi ilerlemeyebilir ve hastalar ani ve önemli değişiklikler yaşayabilir.
• Aferez teknik olarak donör lenfosit veya mononükleer hücre prosedürlerine benzer, ancak düşük lenfosit sayısı, kötü fiziksel durum veya yüksek semptom yükü nedeniyle daha zor olabilir.
• Ürünün buzunun çözülmesi ve demlenmesiyle ilgili özel eğitim zorunludur.
• CAR-T infüzyonunu takiben en yaygın iki toksisite, hastaların çok yakından izlendiği sitokin salınım sendromu (CRS) ve immün efektör hücre ile ilişkili nörotoksisite sendromudur (ICANS).
• Hemşireler, CRS ve ICANS değerlendirme araçlarının yerel eskalasyon protokolleri ve tedavi stratejilerinin kullanımı konusunda eğitilmelidir.
• Pediyatrik hastalar için özel hususlar mevcuttur ve bu hemşireler buna göre eğitilmelidir.
41. BÖLÜM : Eczacının Rolü
Eczacılar CAR-T hücre terapisinin yönetiminde anahtar konumdadırlar. İlaç seçimi, siparişi, teslim alınışı, depolanması, ürünün enjeksiyon için hazırlanması ve CAR-T terapisinin dağıtımı eczanelerin bazı görevleri arasında sayılabilir (Black 2018; Moreno-Martinez ve ark. 2020; Booth ve ark. 2020). Tablo 41.1’de de gösterildiği gibi eczacılar, tedavinin yönetilmesinde görevli multidisipliner ekip ile koordinasyonu sağlamak üzere özel bir eğitimden geçmelidirler.
Bir eczacı hangi tür CAR’ların ulaşılabilir olduğunu ve hangilerinin gelecekte kullanılma ihtimali olduğunu bilmelidir. Şu anda CAR-T terapileri B hücreli akut lenfoblastik lösemi ve diffüz büyük B hücreli lenfoma tedavisinde endikedir. Bu iki hematolojik hastalığın ortak özelliği CD-19 antijenini eksprese etmeleridir, ancak hedef alınabilecek çok sayıda antijen bulunmaktadır. Bu sebeple, eczacı gelecekteki tedavi potansiyellerini de hesaba katan bir eğitim almalıdır. Diğer tedavi potansiyellerine bir örnek, CAR-T hücrelerinin multiple myeloma tedavisinde kullanılmak üzere anti-B-hücre olgunlaşma antijeni (BCMA) üzerinde etkisini araştıran ileri faz çalışmalardır.
CAR-T hücreleri bu bağlamda sadece bir başlangıçtır, ve CAR teknolojisinin diğer immün sistem hücrelerine uygulanması üzerinde çalışmalar da devam etmektedir:
Tablo 41.1: Eczacının sorumlulukları
Eczacıya spesifik eğitim
CAR-T hücre terapisinin seçilmesi ve belirlenmesi.
Sipariş: İlacı sipariş etmek için her prosedürü bil
Reçete edilmesi
Depolama ve idare
Dağıtım
Yönetim: prosedürü ve kullanıma hazır tocilizumab stoğunu onayla
Takip
Hasta ve personel eğitimi
Son olarak; CAR-T hücreleri sabit tümörlere ve antijenin erişilebilirliğine ilişkin ana problemine karşı, glioblastoma ve nöroblastoma hastalarında merkezde enjeksiyon ile etkili olabilir.
Bu terapilerin kompleksliği gelişmiş biyoteknik uygulamaların implementasyonu ve yönetimi hakkında eğitim almış eczacıların araya girmesini de gerektirir. Bu yüzden, sadece klasik kemoterapilerin ve monoklonal antibody’ler ile ilgili spesifik yetenekler yetmez ayrıca bunların idaresi, depolanması, standart terapilerinin yönetilmesi ve özel medikal cihazların kullanım bilgisini de gerektirir.
Önemli Noktalar
42. BÖLÜM :Hücre işleme tesisi personeli için eğitim ihtiyaçları
ATMP süreci ve prosedürleri ile ilgili eğitim, saha sertifikasyon/akreditasyonundan sonra sponsor tarafından sistematik olarak sağlanır.
Kimlik Zinciri (COI) ve Gözetim Zinciri (COC), hücresel ürünün izlenebilirliğini ve tanımlanmasını sağlamak için anlaşılması gereken en önemli öğelerdir; ticari ATMP'ler için, COI ve COC genellikle özel bir güvenli web tabanlı platform aracılığıyla yönetilir.
Otolog ortamda, hücre işleme personeli, toplamadan yönetime kadar, yerinde ATMP aşamalarının çoğunda yer alır: bilgilerin zamanında iletilmesine izin vermek için tüm kahramanlar (protagonist’in bir anlamı da destekçi ama hangisi daha mantıklı olur bilemedim) arasındaki bilgi akışı iyi kurulmuş olmalıdır.
Hücre işleme personeli için önemli eğitim adımları:
- aferez öncesi: boş göndericinin (aferez kriyoprezervasyondan sonra sevk edilmesi durumunda) ve malzemelerin alınması.
- aferez tamamlandıktan sonra: taze veya donmuş aferezin üretim sahasına taşınması için ürün etiketi, numune alma, kriyoprezervasyon ve/veya ambalaj kontrolü.
Sonraki adımların sorumluluğu, yerel düzenlemelere bağlı olarak hastane eczanesi ile paylaşılabilir veya hastane eczanesi tarafından yerine getirilebilir.
-üretim tamamlandıktan sonra ve/veya lenfodeplesyonu başlatmadan önce: göndericinin teslim alınması, nakliye sıcaklığının uygunluğu, donmuş torba bütünlüğü ve donmuş ürünün yerinde depolamaya aktarılması
- infüzyon günü: eğer infüzyon bölgesi yakınlarda bulunuyorsa (çözdürülmüş ATMP’lerin en kısa sürede infüze edilmesi gerektiğinden) torbanın/torbaların çözülme bölgesine, klinik koğuşa (yatak başındaysa) veya hücre tedavi tesisine (önerilir) taşınması
Dondurulmuş torbaların taşınması ve çözülmesi uzmanlık gerektirir ve mümkün olduğunda hücre işleme personeli gibi deneyimli kişiler tarafından gerçekleştirilmelidir: bu, özellikle sıvı nitrojene maruz kalma ve anoksi veya kazara torba arızalarının ele alınmasıyla ilgili riskler konusunda deneyimsiz personelin eğitimini de rahatlatacaktır.
Eğitimin birçok zorluğundan biri, ATMP devresinin her adımıyla ilişkili formların miktarına ve çeşitliliğine alışmaktır; sonuç olarak, sponsorlar tarafından düzenlenen sahte (eğitim) koşuları, personel eğitimi için çok önemlidir.
Önemli Noktalar
- Tedarik zincirindeki çoklu adımlar ve paydaşlar aracılığıyla izlenebilirliği sağlamak için Gözetim Zinciri (COC) çok önemlidir.
- Tüm kahramanlar (protagonists) arasında akan bilgiler iyi tanımlanmalıdır.
- Dondurulmuş torbaların taşıması (handling) ve çözülmesi, yetenekli hücre işleme personeli tarafından yapılmalıdır.
43. BÖLÜM: GoCART
CAR-T terapileri gibi hematopoietik kaynağa ait hücrelerin çoğaltılması ile oluşan hücre terapileri, hematolojik hastalıklardan muzdarip hastalar için devrimsel bir tedavi deneyimi sunmaktadır. Bununla beraber, bu tedavi yöntemlerinin hızla gelişmekte olan alana uyarlanması konusunda gözden kaçırılmaması gereken sıkıntılar varlığını sürdürmektedir. Sözkonusu sıkıntılardan bazıları: bu canlı ilaçların tedarik zincirlerinin karmaşıklığı ve yan etkilerin yönetimi, merkez onayının gerekliliği ve buna ek olarak sağlık çalışanlarının süregelen eğitim süreçleri, radikal tedavi uygulanan hastaların uzun vadede takibi, Avrupa Birliği ve ulusal anlamda uyulması gereken sayısız denetimsel zorunluluk; ve tedavinin, bütçe bakımından halihazırda sıkıntıda olan merciler tarafından karşılanamaması olarak sayılabilir.
Hücresel tedaviler alanında karşılaşılan sıkıntılar; hasta temsilcileri, sağlık çalışanları, ilaç firmaları, sağlık mercileri, Sağlık Teknolojileri Değerlendirme (STD) yetkilileri, sağlık sigorta kurumları ve hem Avrupa’da hem de ülke genelindeki tıbbi kuruluşlar gibi tüm yetki sahiplerinin ortak işbirliğini gerektirmektedir. Bu sebeplerden ötürü, Avrupa Hematoloji Birliği (EHA) ve Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli Birliği (EMBT) ortak olarak GoCART koalisyonunu kurmuştur. GoCART; yeni nesil hücre terapilerine hasta erişimini arttırmayı; ve klinik araştırmalar, hasta bakım standartları ve eğitimde inovasyonlar aracılığıyla toplum sağlığına katkıda bulunmayı amaçlayan çok ortaklı bir atılımdır.
GoCART koalisyonunun amaçları:
Koalisyon bu amaçları gerçekleştirmede gerekli tüm paydaşlarla çalışmaya açıktır. Bu koalisyonun misyon, vizyon ve amaçlarını yerine getirmek için farklı iş paketlerinde çalışacak hem bireysel hem de kurumsal katılımlar kabul edilecektir. Bu iş paketi makamları, tüm paydaşları dengeli bir şekilde temsil edecek şekilde oluşturulmuş bir yürütme komitesi tarafından denetlenecek, bu yürütme komitesi de koalisyon için ana karar verici makam görevini üstlenecek ve koalisyonun genel stratejisini belirleyecektir.
Aşağıda oluşturulan iş paketleri görülmektedir:
1. Veri zenginleştirme
2. Bakım standartları
Genel amaçlar: (1) Sağlık çalışanları tarafından kullanılmak üzere hasta ve ürün yönetimi hakkında ortak yönergeler oluşturmak; (2)denetleme yükünü azaltmak; ve hematopoietik kökenli hücre ve gen terapilerini uygulayan klinisyen ekiplerini değerlendirmek için ortak karar ile oluşturulmuş bir gereklilik ve nitelikler bütünü belirlemek, bu sayede gereksiz tekrarlılıkları azaltmak.
3. HTA Süreci
a. İçerik: Sağlık teknolojisi değerlendirme kurumları ve geri ödeme kurumları, yeni tedavilerin özellikleri ve etkilerine ilişkin mevcut en iyi tahminlere dayanarak karar vermelidir. Ruhsatlandırmaların küçük hasta gruplarına dayalı olabileceği, (uzun vadeli) takip ve karşılaştırma verilerinin sınırlı mevcudiyeti, ürünlerin yüksek maliyetleri ve ufuktaki tedavilerin artan sayısı göz önüne alındığında gen ve hücresel tedaviler için bu, özellikle zordur. Sağlık teknolojisi değerlendirmeleri ve geri ödemeye ilişkin ulusal prosedürler önemli ölçüde farklılık gösterse de güvenliğe ve etkililiğe ilişkin güvenilir verilere yönelik ortak bir ihtiyaç vardır.
b. Genel amaç: Sağlık teknolojisi değerlendirmesi için uygun bir veri kaynağı olarak gen ve hücresel tedavi merkezi kayıtlarından yararlanılmalıdır.
4. Eğitim
a. İçerik: Gen ve hücresel tedaviler, sağlık profesyonellerinin yanı sıra hastalar ve bakıcıların kapsamlı ve sürekli eğitimini gerektiren karmaşık ürünlerdir. MAH'lar ve sağlık kuruluşları tarafından halihazırda çok sayıda eğitim kursu sunulmaktadır ve bu da önemli ölçüde çakışmalara yol açabilmektedir.
b. Genel amaç: Farklı sağlık çalışanları ve hasta grupları için uyumlaştırılmış eğitim programları geliştirmek gerekir.
5. Politika ve Savunuculuk
a. İçerik: Gen ve hücresel tedaviler, bunların hazırlanması, uygulanması ve hastaların erişimini etkileyen AB ve ulusal yönetmeliklere tabidir. Geleneksel farmasötik ürünler için tasarlanmış olan bu yeni tedaviler, bu düzenlemelere meydan okumakta ve sağlık otoriteleri bu düzenlemelere nasıl uyum sağlayacaklarını değerlendirmektedir.
b. Genel amaç: AB kurumları ve diğer ilgili paydaşlarla iletişim kurarak GoCART koalisyonunun ve paydaşlarının çıkarlarını AB karar alma süreçlerinde temsil etmek ve desteklemek gerekir.
6. Bilimsel Üstünlük
a. İçerik: Gen ve hücresel tedavilere ilişkin bilimsel araştırmalar son yıllarda önemli ölçüde artmıştır. Gerçek dünya verilerinin giderek daha fazla kullanılabilir hale gelmesiyle, birçok bilimsel soru farklı perspektiflerden araştırılabilir. Ancak birlikte çalışarak anlamlı araştırmalar yürütecek yeterli veriyi elde edebiliriz. GoCART, merkezi kayıtta toplanan verilerin yanı sıra diğer paydaşların kullanımına sunulan verilerin kullanımını en üst düzeye çıkarmak ve paydaşlar arasında daha fazla işbirliğinin sağlanmasını kolaylaştırmak istemektedir. Gizliliği güçlü bir şekilde korurken gen ve hücre tedavileri alanındaki bilgi birikimimizi ilerletmek, daha iyi karar vermeyi desteklemek ve tüm paydaşlar için verimlilik sağlamak için yol gösterici ilke 'bir kez topla, sık kullan' olmalıdır.
b. Genel amaç: Paydaşlar arasında bilimsel tartışmayı teşvik etmek, ortak araştırma projelerinin oluşturulmasını kolaylaştırmak ve bilimsel çabaların tekrarlanmasını önlemek gerekir.
Önemli Noktalar
En güncel bilgiler için web sayfamıza göz atın: https://thegocartcoalition.com
44. BÖLÜM: Hasta Sevki
John Snowden ve Rafael F. Duarte
Erken ve etkili hasta sevki CAR-T tedavisi adayı hastaların tedavi süreçlerinde kritik bir aşamadır. Kalifikasyon ve tedaviye erişim konusunda gidilen iyileştirilmelere, tedavi sürecindeki düzenleme ve geri ödeme konusundaki yönergelere ve hasta bakımıyla ilgilenen çeşitli ekip üyelerinin bilinçlendirilip eğitim almaları konularıyla ilgilenilmesine rağmen hasta sevki yapan hematologlar ve onkologlar bu konuda büyük engeller tanımlamaktadırlar. Bunların arasında sıkıntı lojistik şartlar, tedavinin yüksek fiyatı ve toksisite oranları ve hastanın tedavi üretimi sırasında hücreleri beklerken kemoterapiye tabi tutulması gerekmesi ile hastanın CAR-T tedavisi alamadan durumunun kötüleşebilmesi gibi karşılaşılan klinik zorluklar bulunur (Chavarría 2021).
Hastanın sevk zinciri ülkeler ve bölgeler arasında değişebilmektedir fakat genellikle hastalar bölgesel CAR-T uzmanlarından oluşan multidisipliner bir ekibe (MDT), bu tedavilere ek klinik destek sağlayan veya fon adına kaynak ayıran ulusal komiteler ile anlaşmalı olarak yapılabilecek bir şekilde sevk edilirler. Bu uzman Bu uzman MDT’ ler klinisyen tanısına, yaş, cinsiyet, hastalık, hastanın fiziksel durumuna ve tedavi gereksinimlerine bağlı olarak olarak ve CAR-T üreticilerinin talimatları ile karşılaştırmalı olarak hastanın uygunluğuna karar verirler. Bu aşamanın sonrasında CAR-T merkezleri hastayı kendi ekipleri tarafından yapılacak bir değerlendirmeye alırlar ve hastayı tedavinin gidişatı, yararları, potansiyel riskler ve komplikasyonlar hakkında bilgilendirirler ve ardından hasta onamı alımını gerçekleştirirler.
Tedavinin yapıldığı alandan bağımsız olarak klinisyenler CAR-T tedavisi için uygun hastaların sevkini erken dönemde değerlendirmelidir, bu durum en iyi terapötik yaklaşım hakkındaki stratejik kararların daha iyi verilebilmesini sağlar. Tedaviye uygunluğa yaş, fiziksel durum, hastalık ve tedavinin güncel durumu göz önünde bulundurularak karar verilmelidir.
Ek olarak klinisyenler hastalarını tedavinin erken dönemlerinde CAR-T kullanma ihtimalleri olduğu konusunda özellikle tedavi evlerinden veya önceki tedavi merkezinden uzakta uygulanacaksa bilgilendirmelidirler (Gajra ve ark. 2020). Tedavi merkeziyle lojistiğin ayarlanması ve tedaviye uygunluğun onaylanmasına ek olarak uygun sevk ve iyi iletişim becerileri tedavinin ters gitmesi durumuna karşı planlama yapılması ve önlemlerin alınmasın konusunda kritiktir. Bunun sebebi lökoferez öncesinde önceden belirlenmiş iyileşme periyotlarının gerekmesi ve kemoterapiye maruz kalınan sürenin artışına bağlı olarak dolaşımdaki T hücrelerinin kalitesinde düşüş yaşanabilmesidir. Bazı durumlarda yeterli T hücresi kalitesine sahip olmayan veya yüksek düzeyde periferik hastalık yükü olmayan (yani total lenfosit sayısı 0.5 x 10ˆ9/L den düşük veya periferik kan CD3 sayısı 150/(mikrolitre yaz ama sembolle) den düşük) hastaların Hastalığın nüksetmesi durumuyla ilgili bir tedavi planı olmadan CAR-T hücreleri için lökoferezden geçmesi mümkün olabilir. Diğer hastalar içinse CAR-T tedavi merkeziyle ortak bir şekilde bir köprü tedavisi planlamak gerekir. CAR-T hücre tedavisinin başarılı lökoferezini sağlamak için lenfosit sayısı veya fonksiyonunu olumsuz etkileyebilecek tedavilerden kaçınılmalıdır. Bundan dolayı, CAR-T hücrelerinin üretiminin bir aydan uzun sürebildiği göz önünde bulundurularak hastaların (Lökoferez süreci dahil olmak üzere) tedavi süreçlerinin iyi bir şekilde programlanması ve planlanması önemlidir. Son olarak, CAR-T merkezlerinde hastalarla ilgilenilecek tüm aşamalar düşünülerek kapasite konusunda planlama gereklidir ve daha sonra yapılacak uygulamalarla hastanın eve dönmesinden sonra bile bakımın devamı sağlanılabilmelidir (Maus ve Levine 1996).
Önemli Noktalar
45.BÖLÜM: TEDAVİ KAPSAMI VE GERİ ÖDEME
Cornelie Haag
Avrupa'da CAR-T hücre tedavisinin geri ödeme koşulları tek tip değildir. Çoğu Avrupa ülkesi, hastane hizmetlerini faturalandırmak için bir DRG sistemi kullanır ancak ayrıntılar değişiklik gösterir. Bununla birlikte, CAR-T hücre tedavisi gibi pahalı tedavilerin başlangıçta DRG sistemine dahil edilmemesi gibi bir benzerlik vardır. Çoğu ülke, DRG sistemi dışında bu tür pahalı tedavilerin ayrı ödemeler olarak finanse edilmesini sağlayacak araçlara sahiptir. DRG sistemlerinin bu geri ödeme araçları, çoğu ülkede hem yenilikçi ve yeni tedaviler için kısa vadeli finansman sağlamak hem de ilgili DRG sistemi içinde uzun vadeli ek ücretler için kullanılmaktadır. Bazı ülkeler farklı düzenlemelere sahiptir ve bu nedenle hastaneler, CAR-T hücre tedavisini kurmadan önce ülkelerinin özel gereksinimlerini belirleme sorumluluğuna sahiptir.
İlaç endüstrisi ile üzerinde anlaşmaya varılan güncel CAR-T hücre ürününün fiyatına ek olarak başka önemli maliyetlerin de mevcut olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Olağan hastanede yatış maliyetlerine ek olarak, CAR-T hücrelerinin yönetimi için yatan hasta fiyatına, yoğun bakım ve tocilizumab gibi pahalı ilaçlar için maliyetler dahil olabilir. Bu ek maliyetler genellikle her ülkede kurulu sistem aracılığıyla geri ödenir. Ancak, yeni bir tedavi veya yöntemin maliyetlerini mevcut DRG'ye entegre etmek için en az 2 yıl gereklidir.
CAR-T hücre tedavisinin özelliği, hastanenin aferez yoluyla hastadan lenfositleri önceden toplaması gerekmesidir. CAR-T hücrelerinin üretimi için bu ilk ürün, genellikle geri ödenmeyen daha fazla maliyete neden olur.
Bu yeni tedavinin bir hastanede uygulanması küçümsenmemelidir. Personelin bu yeni tedavi türü için eğitilmesine ek olarak, hem ilaç endüstrisi hem de hükümet tarafından kalite yönetimine yüksek talepler getirilmektedir. Hastane için bu yapısal maliyetler (çoğunlukla personel maliyetleri), devlete bağlı geri ödeme sistemine bağlı olarak, sağlık sigortası şirketleri veya hükümet ile ayrı ayrı kararlaştırılmalıdır.
Tek bir hastanenin, bir CAR-T hücre ürününün fiyatlandırılmasında küçük bir etkisi vardır, bu genellikle ilaç şirketleri ve devlet kurumları arasındaki müzakerelerle yapılır.
CAR-T hücre ürününün bu görüşmelerle belirlenen fiyat üzerinden geri ödenmesine ek olarak, özellikle Almanya'da bu tedavinin ek maliyetleri farklı şekilde karşılanmaktadır. Bu müzakereleri merkezileştirmek için çaba sarf edilmektedir, ancak bu tür merkezi müzakerelerin başarısı, Almanya'daki çok sayıda sağlık sigortası şirketinin yapılarına ve organizasyonuna bağlıdır.
Almanya'da, bireysel hastane her bir hasta için özel masrafların geri ödenmesinden sorumlu olur. Maliyetlerin çok yüksek olduğu durumlarda genellikle sağlık sigortası ile hastane arasında ileri anlaşmalar yapılır.
CAR-T hücre tedavisine başlamadan önce her doktor veya hastane, bu pahalı tedaviden geri ödeme almamak için her ülkedeki farklı düzenlemelerden haberdar olmalıdır.
Önemli Noktalar
46.BÖLÜM: CAR-T İmmünoterapinin Kanserdeki Önemi
Mohamed Abou-el-Enein ve Jordan Gauthier
Genetik olarak tümör antijen tanıma yetenekleri kanserle mücadele için modifiye edilmiş kimerik antijen reseptörlü (CAR) T hücrelerinin geliştirilmesi hastalıkla mücadele becerimizi çok geliştirmiş ve hematolojik malignitelere karşı tedavi seçeneklerimizi genişletmiştir (Elsallab ve ark. 2020b). Buna rağmen, hastaların kolayca erişebilecekleri konvansiyonel ilaçların aksine CAR-T’nin rutin klinik uygulamaya adaptasyonu belirli sorunlar barındırmaktadır. Şuan CAR-T ürünlerine erişim sadece üreticiler ve düzenleyiciler tarafından belirlenen gereklilikleri karşılayan tedavi merkezlerine açık. Sigorta kapsamı, fiyatlandırma, karşılanabilirliği ve geri ödeme konularını kapsayan hususlar bu tedavi seçeneklerine insanların erişiminin artırılmasında kritik öneme sahiptir(Abou-El-Enein ve ark. 2016a, b). FDA tarafından onaylanan 5 CAR-T terapisi ürünleri için(tisagenleucel, Kymriah©; axicabtegene ciloleucel, Yescarta©; brexucabtagene autoleucel, Tecartus©; lisocabtagene maraleucel, Breyanzi©; idecabtagene vicleucel, Abecma© ) tek seferlik infüzyon için fiyatları 373 bin ve 475 bin dolar arasında değişmektedir. CAR-T hücre ürününe hastanın hazırlanması( lökoforez ve/veya lenfodeplesyon), ürünün infüzyonu, pre- ve post-infüzyon hasta bakımı ve yan etkiler için hasta takibi (Wagner ve ark. 2021) son fiyatı ciddi miktarda artırmaktadır. Mevcut ödemeyi yeniden şekillendirmek ve geri ödeme modelleri CAR-T tedavilerine daha kolay erişim sağlamaktadır(Abou -El-Enein ve ark. 2014).
Ancak bu sadece ürünün geliştirilmesi esnasında ortaya çıkan klinik kanıtların incelenmesi ile mümkün olabilir. (Abou-El Enein ve Hey 2019; Elsallab et al. 2020a) ve en önemlisi CAR-T terapisinin değeri belirlenerek.
Verimlilik her zaman değeri belirtmez. Hayat kalitesine bağlı yaşam süresi (QALY)’ne harcanan her dolar genel olarak kabul görmüş bir fiyat-performans ölçüm yansıtmasıdır. QALY’ler hastanın hayat boyunca alacağı terapinin etkisinin ve sağlıkla ilgili hayat kalitesinin (HRQoL) gözlenmesine olanak sağlar ve bu gözlem tedavi sonuçları hakkında ana bir parametre (Whitehead and Ali 2010) sağlar. Mortalite ve morbiditenin kompozit tahminleri olarak QALY’ler, genellikle yaşam yılına göre alınan fayda ile spesifik sağlık durumlarına göre hesaplanır. Belirli tıbbi koşullarda hasta seçimi, klinik senaryolarda ve genel popülasyonda olduğu gibi, bu hizmet değerinin temelini oluşturur. (Prieto ve Sacristan 2003; Whitehead ve Ali 2010: Sanders et al. 2016; Fiorenza et al. 2020)
CAR-T hücre terapisinin fiyat-performans etkisini belirlemek için farklı modeller geliştirildi. Kymriah® ve Yescarta® ile ilgili olarak, Lin et al. çoklu merkezlerden alınan birinci derece Amerikan sağlık sistemine para ödeyen insanlar perspektife alınarak relaps ya da refraktör yapmış yetişkin büyük B-hücre lenfomalarını içeren hastalara yönelik Markov modeli bir karar verme analitik sistemi kullandı. CAR-T hücre terapileri, uzun dönemli etkileri göze alınarak standart kemoterapi ve kök hücre transplantasyonu ile karşılaştırıldı. Yescarta®’nın tahmini yaşam süresini $129,000/QALY’de (%95 belirsizlik aralığı $90.000 ila $219.000) 8,2 yıl arttırdığı ve bu sürenin %40 oranla 5 yıl boyunca ilerleme olmadığında (PFS) geçerli olduğu belirlendi. Kymriah®’ın %35 oranla 5yıl PFS’de $168.000/QALY’de 4,6 yıl tahmini yaşam süresinin arttırdığı belirlendi (Lin. Et al 2019) Bu çalışma Kymriah® ve Yescarta®’nın liste fiyatlarının Amerika’da $250,000 ve $200,000 aralığına düşürülmesinin ya da ödemenin nihai yanıta göre düşürülmesinin (güncel fiyatlara göre) iki CAR-T hücre terapisinin de $150,000/QALY’de %25 5yıllık PFS’de olmasını sağlayabilir. (Lin et al. 2019) R/R B-hücre lenfomalı pediatrik hastalardan alınan veriler kullanılarak Sarkar et al. Artan maliyet – verimlilik oranı (ICER) (Sanders et al. 2016)bulmaya yarayan bir mikro simülasyon yaptı. Bu sistem ile standart bakım ile CAR-T hücre terapilerini karşılaştırdı ve $100,000 QALY eşiğini fiyat-performans uyumlu buldu (Sarkar et al. 2019) 1 yıllık yaşama şansı %76 olan bir hasta düşünüldüğünde, genel tutarı $528,000 dolar ve verimliliği 8.18 QALY arttırdığı bu oranın da $64,000/QALY ICER oranına denk geldiği bulundu. Ancak 1 yıllık hayatta kalma oranı %57,8 olduğunda Pediatrik B-hücre lenfomalarda CAR-T hücre terapisinin fiyat-performans verimli olmadığı görüldü. CAR-T hücre terapisinin $100,000/QALY yineleme ödemesinin %95 oranında kabul gördüğü tahmini sensitivite analizleri tarafından belirlense de (Sarkar et al. 2019), bu tahminlerin uzun dönem sonuçlarının iki model ile de gerçek dünya verileri ve daha uzun takip süreçli verileri tarafından onaylanması gerekir.
Fiyat temelli hususlar tartışılırken, CAR-T hücre tedavisinin uzun vadede kazandığı sosyal değer de dikkate alınmalıdır. Pediatrik kanser hastalarına bir tedavi sunmak, onların daha üretken bir yaşam sürmelerini sağlayacaktır (Fiorenza et al. 2020). Ayrıca, patent alma (Jürgens ve Clarke 2019) ve düzenleyici ve klinik başarı (Elsallab et al. 2020b) ile ilgili olarak ulaşılan başarılı kilometre taşları, tüm hücresel terapi alanındaki kamuoyu tanınırlığını, finansal desteği ve ilerlemeleri artıracaktır. Yakın tarihli bir çalışma, CAR-T-hücre tedavisinin sosyal değerini, üretim şirketi için tüketici artığı ve karının toplamı olarak ölçmek için ekonomik bir çerçeve uyguladı (Thornton Snider et al. 2019). Tüketici fazlalığı, dolaylı maliyetler ve hasta faydalarını da hesaba katarak, terapi ile elde edilen sağlık kazanımlarının katma değeri ile artan maliyeti arasındaki farkı yansıtıyordu. Pediatrik ALL ve DLBCL için kazanılan sosyal değer sırasıyla 6,5 milyar $ ve 34,8 milyar $ olarak belirlendi ve üretim-tedavi maliyetleri dahil edildikten sonra bile B-ALL için tedavi edilen çocuk başına 952.991 $ net sosyal değer kazancı elde edildi. Bununla birlikte, pediatrik ALL hastaları için 1, 2 veya 6 aylık bir tedavi gecikmesinin sırasıyla %9,8, %36,2 ve %67,3 toplumsal değer kaybıyla ve DLBCL'li hastalar için sırasıyla %4,2, %11,5 ve %46,0 toplumsal değer kaybıyla sonuçlanmasıyla, CAR-T hücre tedavisinin ürettiği sosyal değeri olumsuz etkileyen tedavi gecikmelerinin kritik bir etkisi olduğunu da gösterdiler (Thornton Snider et al. 2019). Bu nedenle, zamanında hasta erişimi, elde edilen değer düzeyinde kilit bir faktördür. CAR-T hücre tedavilerinin değerini optimize etmek için diğer anahtar parametreler, yanıt oranlarının iyileştirilmesine, nüks riskinin en aza indirilmesine ve toksisite yönetiminin maliyetlerinin düşürülmesine dayanır (Fiorenza et al. 2020).
CAR-T-hücre tedavisi şüphesiz kanser hastaları için terapötik manzarayı değiştiriyor olsa da, bu yeni tedavilere daha geniş ve daha adil erişim sağlamak için önemli ekonomik zorlukların ele alınması gerekiyor. Maliyet etkililik modellerinin çoğu varsayıma oldukça duyarlı olduğundan, alternatif yaklaşımlara kıyasla CAR-T hücre tedavilerinin değerini daha iyi değerlendirmek için daha uzun bir takip süresi garanti edilir.
Önemli noktalar
47.BÖLÜM: HASTALAR NE İSTEMEKTEDİR? HASTA TARAFINDAN BİLDİRİLEN SONUÇLARIN ÖNEMİ
Hélène Schoemans, Natacha Bolan֘os ve Lorna Warwick
CAR-T tedavisi almanın hastalar için ne anlama geldiğinin anlaşılması; yaşam kalitesi (QOL) odaklı az sayıda çalışma, katılımcıların seçim yanlılığı, hastalığın nüksetmesi nedeniyle yüksek yıpranma riski ve sınırlı takip süresi nedeniyle yetersiz kalmaktadır. CAR-T tedavisi genellikle hastalığı ilerlemiş hastalar için son seçenek olarak sunulmaktadır. Tedavinin birincil amacı hastanın hayatta kalması ve ümit edilir ki hastalığın ortadan kaldırılmasıdır. Ancak işlevsel durum, bilişsel işlev, psikososyal kaygılar ve sağlıkla ilgili diğer (QOL) konular gibi sağlığın diğer yönlerini anlamak bu tür tedavilerin hem bireysel hem de toplumsal düzeydeki bütün etkilerini değerlendirmek için kilit niteliktedir.
Bu tür bilgilere yalnızca hastalara ve bakıcılara doğrudan sorularak, üçüncü bir tarafın filtresinden geçmeden, hasta tarafından bildirilen sonuç ölçütleri ve / veya görüşmeler veya odak grupları gibi nitel yöntemler kullanılarak erişilebilir. Bu yaklaşım hücre tedavisi topluluğu tarafından desteklenmektedir, ancak bulgular sınırlı kalmaktadır ( Chakraborty ve arkadaşları, 2019; Shalabi ve arkadaşları, 2021).
CRS, nörotoksisite ve B-hücre aplazisi gibi yan etkiler iyi belgelenmiştir. Daha da önemlisi birçok hasta, refahlarını etkileyen ve sağlık ekibinden uygun desteği gerektiren diğer endişelerini bildirmektedir (Bamigbola ve arkadaşlari, 2021).
Hoogland ve meslektaşları, tedaviyi izleyen ilk 100 gün içerisinde aşırı bitkinlik (%84), iştahta azalma (%73), ağız kuruluğu (%61), ve uykusuzluktan (%55) yaklaşık olarak iki haftadan sonra oluşan semptom piki ile yetişkin CAR-T alıcılarının yarısından fazlasının şikayetçi olduğunu gösterdi (Hoogland et al. 2021). Referansa kıyasla, fiziksel fonksiyonlar anksiyete artışının yanında azalan ağrı, bitkinlik ve depresyon ile önemli ölçüde iyileşti. (Hoogland et al. 2021). CAR-T hücresi aşılamasından 1 yıl sonraki bir takip çalışmasında hastaların yaklaşık üçte biri aşırı bitkinlik ve uykusuzluğu azaltmada kalıcı bir iyileşme sağlamıştır ve %20’si hafıza eksikliği yaşamaktadır. (Barata et al. 2021). Aksi bir şekilde, akut lösemi için CAR-T tedavisi görmüş çocuklarda ve genç yetişkinlerde (3-21 yaş), referansa kıyasla incelenen tüm alanlarda, QOL’da istikrarlı bir iyileşme tedaviden 3 ay sonra görüldü. (Laetsch et al. 2019).
Ruhsal sağlık, 1 ile 5 yıldır hayatta kalan yetişkinlerin %20’sinin klinik değeri olan depresyon ya da anksiyete yaşadığını raporladığı ve hastaların üçte birinden fazlasının bililsel zorluklar deneyimlediği göze alınırsa, uzun dönemli bir sorundur. (Ruark et al. 2020). Marziaz ve meslektaşları da 18.aya kadar ruhsal sağlık hariç tüm alanlarda QOL’de anlamlı bir gelişme gösterdi. (Maziarz et al. 2020). Dikkate değer ki, bugüne kadar CRS şiddetinde ya da ICANS ile uzun dönemli yaşam kalitesi arasında önemli bir birleşme görülmedi.
CAR-T sonrası hasta öncelikleri ve ihtiyaçları hakkında az şey biliniyor ancak güncel literatür uygun bilginin önemini vurguluyor. Hastalarla görüşme sayesinde, Matthews et al. çoğu hastanın, toksisite yoğunluğundan çok, CAR-T tedavisinin duygusal açısına hazır olmadığını ortaya çıkarmıştır. (Matthews et al. 2019). Tedavinin yönelimindeki şeffaf bilgilendirmeler (Bamigbola et al. 2021), finansal toksisite ve aile üyeleri veya diğer refakatçilerin önemi gibi sorunları ele almanın ehemmiyeti de belirtilmiştir. (Foster et al. 2020).
Gelecekteki çalışmalar, özellikle başka hücre terapisi gören hastalara terapinin içeriğini (gayriresmi refakatçiler, okula/işe geri dönüş, finansal sorunlar ve bakıma erişim gibi) tanıtmak için CAR-T hücre terapisinin hayatta kalma oranının anlaşılması kapsamını genişletmelidir. (Burns et al. 2018) Büyük hasta gruplarında sonuçların enine boyuna bir takip aracılığıyla değerlendirmesi özellikle ruhsal sağlık ve bilişsel fonksiyon gibi QOL öngöstergelerini tanımlamak için önemlidir, bu sayede süregelen CAR-T terapisi bilinçli ve destekli bir şekilde daha iyi hale gelir.
ÇEVİRENLER
UMUT KIZILTUĞ
ZEYNEP SELCEN ARABULAN
AYŞE ÖZMEZ
EGE PEKER
PINAR YENİLMEZ
SENAY CANÇELİK
YUSUF YILDIRIM
MERVE ÇAŞKA
FATMA EBRAR GÜNEŞ
