OTOLOG KÖK HÜCRE TEDAVİSİ VE CERRAHİ MİYOKARDİYAL REVASKÜLARİZASYON

Bu yazı; Anadolu Kardiyoloji Dergisinin Aralık 2009 sayısında yayınlanan çalışmasında koroner baypas cerrahisi (KABG) ile eş zamanlı otolog kemik iliği mononükleer hücre (OKİMH) implantasyonu uygulamalarının orta dönemli sonuçlarını miyokardiyal kök hücrenin kardiyoloji kliniğindeki geleceğini vurgulayarak aktarmaktadır.

Koroner arter hastalıkları, uygulanan farklı tedavi yöntemlerine rağmen günümüzde halen en önemli mortalite ve morbidite sebebi olarak karşımıza çıkmaktadır. Akut miyokard enfarktüsü birçok hastada koroner arter hastalığının ilk semptomu olabilmekte ve maalesef her geçen gün gelişen tedavi yöntemlerine rağmen değişen oranlarda önlenemez miyokard hücre kaybına sebebiyet vermektedir. Miyokard kas hücresi kaybı zaman içerisinde sol ventrikül fonksiyonlarında bozulma ile birlikte hastaların yaşam sürelerini ve hayat kalitelerini azaltmaktadır. Miyokard hücrelerinin rejenerasyondan yoksun oldukları ya da çok az miktarda rejenerasyon kapasiteleri olduğu bilinmektedir ancak son zamanlarda yapılan çalışmalarda miyokard içinde rejeneratif hücrelerin de tespit edilmesi miyokardın yenilenebileceği yönündeki bir umudu doğurmuştur.

Rejeneratif potansiyeli yüksek kök hücrelerin miyokarda yerleştirilmesi ile ilk uyarının sağlanabileceği düşünülmüştür. Bu temel doğrultusunda akut ya da kronik nedenlerle zarar görmüş kalp kasının tamirinde değişik hücreler denenmiştir.  Rostock Üniversitesi kliniğinde 2001 yılından itibaren‚ KABG (Koroner Arter Bypass Greft ) cerrahisi ile birlikte intramiyokardiyal olarak kök hücre uygulaması klinik çalışmalarla pratiğe geçirilmiştir.

Kemik iliğinden elde edilen CD133+ kök hücreler cerrahi sırasında hasta miyokarda transepikardiyal olarak enjekte edilmektedir. KABG operasyonu planlanan hastalar miyokard rejenerasyonunda kök hücre tedavisinin ilk klinik denemelerinin uygulandığı gruplar içerisindedir. Bunun en önemli sebebi, cerrahi sırasında enfarktüs sahasına ulaşmanın kolay olması ve kök hücrelerin saha içerisine ya da enfarktüs sahasının sınırlarına direk olarak enjekte edilmesinin kolaylığıdır. Bu yöntemin koroner anjiyografi sırasında koroner arter içine verilmesine göre avantajı, hücrelerin direkt olarak istenilen miyokard alanına yönlendirilmesine olanak sağlamasıdır.

Kemik iliği aspirasyonu başlangıçta lokal anestezi altında cerrahi girişimden 1 gün önce posterior süperior iliak krestten yapılmıştır. Her hastadan yaklaşık 100 ml kemik iliği aspire edilmiştir. Daha sonra bu işlem ameliyat günü sabahı da uygulanmış ve hücreler ameliyathane dâhilinde bulunan kök hücre laboratuvarında izole edilerek uygulamaya hazır hale getirilmiştir Gerekli ve mümkün olan tüm koroner anastomozlar yapılmıştır. Bunun yanında yine uygun durumlarda enfarktüse neden olmuş koroner artere de baypas yapılmıştır. Koroner anastomozlar bittikten sonra 1 cm2 alana birden fazla olmayacak şekilde, belirlenen enfarkt sahasının sınırlarına, içinde hücreler bulunan 0.2 ml’lik solüsyonla 10 enjeksiyon (1.2-10 x 106 hücre) yapılmıştır. Sadece KABG cerrahisi uygulanan gruba sham(plasebo) enjeksiyonu yapılmamıştır. Kök hücre implantasyonundan hemen sonra, aort klempi kaldırılmış ve operasyon bitirilmiştir.

Koroner arter baypas cerrahisi ile birlikte kök hücre tedavisi uygulaması Haziran 2001’de başlamış ve erken dönem başarılı sonuçlar sayesinde 2003 yılından itibaren ikinci dönem çalışmalara devam edilmiştir. İlk dönem hastalardaki çalışmalarda birincil sonuç, operasyondan 12 ay sonra kardiyak hastalık nedeniyle ya da majör bir kardiyak sebeple ölüm olmaması olarak kabul edilmiştir. İkincil sonuçlar ise ventriküler aritmi insidansında azalma ve efor kapasitesi NYHA sınıf 3 ya da 4’ten gerileme şeklinde değerlendirilmiştir. Aynı parametreler hastaların uzun dönem takiplerinde de göz önünde bulundurulmuştur. Üniversite anabilim dalında 2001-2006 yılları arasında toplam olarak 35 hastaya kardiyak kök hücre transplantasyonu tedavisi uygulanmıştır Erken dönem çalışma grubuna (2001-2003 yılları arası) 15 hasta dahil edilmiştir. Tüm hastalarda cerrahi girişim başarılı geçmiştir. Postoperatif erken dönemde 2 hastada internal torasik arter kaynaklı kanama nedeniyle operasyon gününde revizyon gerekmiştir. Bunun dışında herhangi bir komplikasyonla karşılaşılmamış ve hastalar postoperatif 3. haftada kardiyak rehabilitasyon programına alınmışlardır. Postoperatif 9. ayda 75 yaşındaki bir erkek hastada serebrovasküler hadise gelişmiş ve hasta inme nedeniyle kaybedilmiştir. Diğer tüm hastalar sağlıklı olarak yaşamlarını sürdürmektedirler.

2003 yılından itibaren çalışmaya dâhil edilen toplamda 20 hastaya KABG ile birlikte kök hücre transplantasyonu tedavisi uygulanmıştır. Kök hücre tedavisi uygulanan gruba ortalama kemik iliğinden elde edilmiş 7.2 x 106 CD133+ kök hücre implante edilmiştir. Postoperatif erken dönemde bir hastada düşük kardiyak debiye bağlı akut böbrek yetmezliği gelişmiştir. Operasyondan 21 ay sonra 68 yaşında bir bayan hasta bilinmeyen bir sebeple kaybedilmiştir. Diğer tüm hastalar hayattadır ve sağlıklı bir şekilde yaşamlarını idame ettirmektedirler. Hastaların hiçbirinde miyokard enfarktüsü ya da ölüm olmamış ve yeni kardiyak girişime ihtiyaç duyulmamıştır. 2001 yılında tedavi uygulanan ilk hastalarda tedavi sonrası 6 ve 18. aylarda SVEF’da istatistiksel olarak anlamlı yükselme tespit edilmiştir (preoperatif: %39±8.7; 6.ay: %50.2±8.5 ve 18. ay: %47.9±6.0; F=6.03, p=0.012). 2003 yılından itibaren tedaviye alınan ve kök hücre transplantasyonu uygulanan hastalarda 6. ayda SVEF %37.4±8.4’ten %47.1±8.3’e çıkmıştır (F=24.16, p<0.001). Sadece KABG uygulanan kök hücre tedavisi uygulanmayan grupta ise SVEF yükselmesi (%37.9±10.3’ten %41.3±9.1) preoperatif değere göre istatistiksel olarak anlamlı bulunsa da KABG ile eş zamanlı hücre tedavisi olan grupla karşılaştırıldığında anlamlı bir fark ortaya çıkmıştır (çift yönlü ANOVA, p=0.03) (Şekil1)

Sol ventrikül diyastol sonu hacimlerine bakıldığında KABG ve kök hücre uygulanan gruplarda görsel olarak sadece KABG uygulanan gruba göre daha kesin bir düşüş görülmesine karşın bu değişikliklerde herhangi bir istatistik fark görülmemiştir.(Şekil2)

Sonuç olarak kök hücre tedavisi, her ne kadar başarılı orta ve uzun dönem sonuçlar içerse de yöntem son derece yenidir. Kök hücre tedavisinin miyokard iskemisinde günümüz tedavi stratejileri ile birlikte kullanılmasının hızlandırılması için çok merkezli, kontrollü, randomize, çift kör prospektif üçüncü faz çalışmalar gerektiği inancındayız.

Kaynakça:

1. Anversa P, Kajstura J. Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart. Circ Res 1998; 83: 1-14.

2. Beltrami AP, Barlucchi L, Torella D, Baker M, Limana F, Chimenti S, et al. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration. Cell 2003; 114: 763-76.

3. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Limana F, Jakoniuk I, Quaini F, et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10344-9.

4. Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, Silva SA, Sousa AL, Mesquita CT, et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation 2003; 107: 2294-302.

5. Wollert KC, Drexler H. Mesenchymal stem cells for myocardial infarction: promises and pitfalls. Circulation 2005; 112: 151-3.

6. Ince H, Petzsch M, Kleine HD, Eckard H, Rehders T, Burska D, et al. Prevention of left ventricular remodelling with granulocyte colonystimulating factor after acute myocardial infarction: final 1-year results of the Front-Integrated Revascularisation and Stem Cell Liberation in Evolving Acute Myocardial Infarction by Granylocyte ColonyStimulating Factor (FIRSTLINE-AMI) Trial. Circulation 2005; 112: I73-80.

7. Stamm C, Westphal B, Kleine HD, Petzsch M, Kittner C, Schümichen C, et al. Autologous bone marrow stem cell transplantation for myocardial regeneration after myocardial infarction. Lancet 2003; 361: 45-6.

8. Stamm C, Kleine HD, Choi YH, Dunkelmann S, Lauffs JA, Lorenzen B, et al. Intramyocardial delivery of CD133+ bone marrow cells and coronary artery bypass grafting for chronic ischemic heart disease: safety and efficacy studies. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133: 717-25.

9. Tse HF, Thambar S, Kwong YL, Rowlings P, Bellamy G, McCrohon J, et al. Safety of catheter-based intramyocardial autologous bone marrow cells implantation for therapeutic angiogenesis. Am J Cardiol 2006; 98: 60-2.

10. Menasche P, Hagege AA, Vilquin JT, Desnos M, Abergel E, Pouzet B, et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1078-83.

11. Lee RJ, Springer ML, Blanco-Bose WE, Shaw R, Ursell PC, Blau HM. VEGF gene delivery to myocardium: deleterious effects of unregulated expression. Circulation 2000; 102: 898-901.

12. Yoon YS, Park JS, Tkebuchava T, Luedeman C, Losordo DW. Unexpected severe calcification after transplantation of bone marrow cells in acute myocardial infarction. Circulation 2004; 109: 3154-7.

13. Uğurlucan M, Yerebakan C, Furlani D, Ma N, Steinhoff G. Cell sources for cardiovascular tissue regeneration and engineering. Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57: 63-73.

14. Akar AR, Durdu S, Çubukçuoğlu D G, Aslan A, Akçalı KC, Ozyurda Ü, et al. Failing heart; remodel, replace or repair? Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8 Suppl 2: 148-57.

15. Özbaran M, Omay SB, Nalbantgil S, Kültürsay H, Kumanlıoğlu K, Nart D, et al. Autologous peripheral stem cell transplantation in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 25: 342-50.

16. Nişancı Y, Tayyareci Y, Sezer M, Umman B. An alternative approach of stem cell delivery to myocardium: combined usage of antegrade coronary arterial infusion and retrograde venous obstruction. Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8: 391-2.

17. Garcia L, Baim DS, Post M, Simons M, Laham RJ. Therapeutic angiogenesis using endocardial approach to administration: techniques and results. Curr Interv Cardiol Rep 1999; 1: 222-7.

18. Patel AN, Geffner L, Vina RF, Saslavsky J, Urschel HC, Kormos R, et al. Surgical treatment of congestive heart failure with autologous stem cell transplantation: a prospective randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130: 1631-8.

19. Fuchs S, Satler LF, Kornowski R, Okubagzi P, Weisz G, Baffour R, et al. Catheter-based autologous bone marrow myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease-A feasibility study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1721-4.

20. Tse HF, Kwong YL, Chan JK, Lo G, Ho CL, Lau CP. Angiogenesis in ischemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003; 361: 47-9.

21. Abdel-Latif A, Bolli R, Tleyjeh IM, Montori VM, Perin EC, Hornung CA, et al. Adult bone marrow-derived cells for cardiac repair: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2007; 167: 989-97.

Hazırlayan/Derleyen:YAREN AK