Meme Kanseri Farkındalık Ayı Çalışma Grubu Ekibi: Emir Oktay KIRBIYIK, Furkan ÖNELLER, Melike ATAK, Sahre Nur CENANOĞLU, Yaren ÇETİN, Ceren KÜLÜNK, Elif Tuğba İNCE

 

MEME KANSERİ EPİDEMİYOLOJİSİ

Meme kanseri, kişi başına düşen gelirden bağımsız olarak, dünyanın tüm bölgelerinde kadınlarda en sık teşhis edilen kanserdir. Meme kanseri en yaygın olmasının yanı sıra, dünya çapında kadınlarda kanser ölümlerinin önde gelen nedenidir. Dünya çapında her yıl yaklaşık 1,7 milyon meme kanseri vakası teşhis edilir veya her 18 saniyede yaklaşık bir yeni vaka tespit edilir. 

İnsidansı ve mortalitesi yaşa göre orantılı artmaktadır. Meme kanseri sağkalımı düşük ve orta gelirli ülkelerde görece daha düşüktür. Erken menarş ve geç menopoz, alkol ve tütün kullanımı riski artırırken, erken yaşta çok sayıda doğum ve emzirme süresinin artması, düzenli egzersiz ve sağlıklı beslenme meme kanserinde koruyucu etken olarak ilişkilendirilmiştir. 

Tümör baskılayıcı genler, hücre büyümesini ve çoğalmasını düzenlemenin ve engellemenin anahtarıdır. Bu genlerde mutasyonlar meydana gelmesi halinde tümör oluşumu ve malignite riski artar. 

Meme kanseri genleri, BRCA1 ve BRCA2 dahil olmak üzere spesifik tümör baskılayıcı genler, genomik bütünlük için önemlidir. Bu iki gendeki mutasyonlar meme ve/veya yumurtalık kanserinin gelişimi ile bağlantılıdır. Meme kanserlerinin yaklaşık %3'ü ve yumurtalık kanserlerinin %10'u bu gen mutasyonlarından kaynaklanır.

Kalıtsal meme ve yumurtalık kanseri sendromu genellikle iki Breast CCancer (BRCA) duyarlılık geninden birinde, BRCA1 ve BRCA2'de genetik mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genlerdeki mutasyonlar memede ve yumurtalıklar, pankreas ve prostat gibi diğer organlarda kansere neden olabilir.

Meme kanserlerinin yaklaşık %10’u genetik mirastan kaynaklıdır. BRCA1 ve BRCA2 genindeki mutasyonlar otozomal dominant kalıtım özelliği gösterir.

BRCA1 geninde hem erkeklerde hem de kadınlarda meme kanseri riskini artıran 1800'den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Meydana gelen bu mutasyonlar vücuttaki her hücrede bulunur ve bu nedenle gelecek nesillere aktarılabilir. İstatistiksel olarak, kadınlarda genel popülasyonda görülen %1,6'ya kıyasla yumurtalık kanseri geliştirme olasılığı %35-60 daha yüksektir.

Meme kanseri erkeklerde de ortaya çıkabilir. Meme kanseri her yaşta erkeklerde ortaya çıkabilir, ancak genellikle 60 ila 70 yaş arasındaki erkeklerde görülür. Erkeklerde meme kanseri riski , kadınlara göre  833 kat daha azdır ve tüm meme kanseri vakalarının %1'inden daha azını oluşturur. Siroz, meme/göğüs bölgesine radyasyon tedavisi, Klinefelter sendromu, genetik yatkınlık, BRCA2 gibi genlerde mutasyona sahip olmak riski artırmaktadır.

MEME KANSERİNDE İMMÜNOMODÜLATÖR TEDAVİLER:

Meme kanserine yönelik immünomodülatör tedaviler, tümör büyümesi ve metastazla ilgili immün mekanizmaları hedef almalıdır. Beyaz kan hücresi ve nötrofil sayıları yaygın biyomarkerler olsada, immün fonksiyonu tam olarak yansıtmayabilir. Doğal öldürücü (NK) hücreler, kanseri önlemede kritik öneme sahiptir; ancak birçok meme kanseri hastasında NK aktivitesinde azalma gözlemlenmektedir. 

Araştırmalar, pozitif nodal hastalığı olan ve yüksek ailesel kanser geçmişi taşıyan bireylerde NK hücre aktivitesinin önemli ölçüde daha düşük olduğunu göstermektedir. Treg(regülatör T) hücreleri, tümörlere karşı immün yanıtları inhibe edebileceğinden meme kanseri hastalarında artmış olarak bulunmuştur. 

İmmünoediting süreci üç aşamadan oluşur: eliminasyon, denge ve kaçış; bu süreçte immün hücreler, tümörleri ya yok edebilir ya da ilerlemelerini teşvik edebilir. Meme kanseri hücreleri, HLA sınıf I ifadesini genellikle downregüle ederek immün tanıma mekanizmalarından kaçabilir ve NK hücre reseptör ligandlarını modüle edebilir. 

Ayrıca, tümörler immünsüpresif hücreler ve faktörler aracılığıyla baskılayıcı bir mikroçevre oluşturabilir, bu da immün saldırılara karşı hayatta kalmalarını artırır. Bu bulgular, immün yanıt ve tümör biyolojisi arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamakta ve terapötik müdahale için potansiyel yollar önermektedir.

 

CD133 HEDEFLİ İMMÜNOTERAPİLER: MEME KANSERİNDE İHTİMALLER DAHİLİNDE BİR UMUT:

 

CD133, kanser kök hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir antijen olup, tümörlerin büyümesi ve metastazı ile ilişkili olduğu bilinmektedir.  Meme kanseri kök hücreleri, tümörlerin büyümesi ve metastatik aktivitesinde büyük rol oynar. Bu hücreler genellikle CD133 pozitif olup, tedaviye dirençli özelliklere sahiptir. Bu bağlamda, CD133 hedefli immünoterapiler, meme kanseri tedavisinde önemli bir araştırma alanı olarak öne çıkmaktadır.

CD133, kanser kök hücrelerini tanımlamada önemli bir biyomarker olarak kullanılabilme potansiyeline sahiptir. Örneğin Al-Hajj et al. (2003) tarafından yapılan çalışmada, meme kanserinden izole edilen hücrelerin belirli yüzey belirteçlerine (CD44+CD24-) sahip olduğunu ve bu hücrelerin meme kanseri kök hücreleri olarak tanımlandığını gösterdiler. Fakat ayrıca araştırma içerisinde, CD133 pozitif hücrelerin meme kanserinin agresif alt gruplarında bulunduğunu ortaya koyarak, CD133’ün bir biyomarker olarak potansiyelini vurguladılar.

 

 

CD133 HEDEFLİ İMMÜNOTERAPİLERİN YAKLAŞIMLARI:

CD133’e özgü monoklonal antikorlar, kanser kök hücrelerini hedef alarak bağışıklık sisteminin bu hücreleri yok etmesini destekleyebilir. Örneğin, Swaminathan et al. (2013) tarafından yapılan bir çalışmada, bir mikrotübül stabilizör kemoterapi ajanı olan Paclitaxel poly-D, L-lactide-co-glycolidekullanılarak ve monoklonal anti-CD133 antikoru konjuge edilerek üretilmiş nanopartiküllerle birlikte kullanıldığında iyi bir yanıt oluşturduklarını gözlemlemiştir.

2. CAR-T Hücre Terapisi: Chimeric Antigen Receptor T (CAR-T) hücre terapisi, hastanın T hücrelerinin genetik olarak CD133’ü hedef alacak şekilde tasarlanmasıyla gerçekleştirilir. Yeniden tasarlanan T hücrelerinin CD133 pozitif meme kanseri hücrelerine spesifik olarak daha çok saldırması sağlanır. Henüz meme kanseri üzerinde detaylı çalışmalar bulunmasa da Wang Y.  et al. (2018) gibi çalışmalar CD133 hedefli CAR-T hücre tedavisinin,olumlu sonuçlar verdiğini göstermiştir.

Başka bir çalışmada (Pan, Q. et al. 2015) kanser kök hücrelerini (CSC) özel olarak hedeflemek için, in vitro CSC ile aktive edilmiş CAR-T hücreleri ve CSC bazlı dendritikhücre aşısı hem immunokompetan konaklarda in vivo hem de in vitro olarak önemli ölçüde anti-CSC bağışıklığının indüklenmesini göstermiştir. Bu çalışmada, CSC aşısı ile aktive edilmiş antikorlar ve T hücrelerinin CSC reaktivitesinin belirginliğiyle açık bir sonuç yakalanmıştır.

 

TARTIŞMA (ZORLUKLAR VE GELECEKTE MÜMKÜN YAKLAŞIMLAR):

CD133 hedefli immünoterapilerin geliştirilmesinde bazı zorluklar bulunmaktadır. Öncelikle, CD133’ün yalnızca kanser kök hücrelerinde değil, normal kök hücrelerde de bulunması, tedavilerin yan etkilerini artırabilir. Bu yüzden tedavi yaklaşımları sırasında dikkatli olunması gerekmektedir. Ayrıca, meme kanserinin heterojen yapısı, CD133 ifadesinin değişkenlik göstermesine neden olabilir ve bu durum tedavi yanıtlarını olumsuz etkileyebilir.

Gelecekteki araştırmalar, CD133 hedefli immünoterapilerindaha spesifik ve etkili hale getirilmesi için yeni yöntemlerin geliştirilmesine odaklanmalıdır. Bu kombinasyonlar, tedaviye dirençli tümörlerin daha etkili bir şekilde hedeflenmesine olanak tanıyabilir. Ayrıca, CD133 hedefli tedavi yaklaşımlarının, hastalığın erken aşamalarında uygulanması durumunda daha yüksek başarı oranları sağlanabileceği düşünülmektedir.

CAR-T HÜCRE TERAPİLERİ: MEME KANSERİNDE YENİ UMUTLAR

 

CAR-T hücre terapisi, son yıllarda kanser tedavisinde devrim niteliğinde bir gelişme olarak dikkat çekmektedir. Bu tedavi yaklaşımında, hastanın kendi T hücrelerinin genetik olarak değiştirilmesiyle, bu hücreler belirli kanser hücrelerindeki spesifik molekülleri (bir antijen gibi) hedef alacak şekilde tasarlanır.

An Illustration from Review of Dey et al. (2023)

Meme kanseri, kadınlarda en yaygın görülen kanser türlerinden biri olup, agresif alt grupları ile önemli bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. CAR-T hücre terapisi, meme kanserinin tedavisinde de kullanılabilme potansiyeline sahiptir.

CAR-T HÜCRE TERAPİLERİNİN YAKLAŞIMLARI:

1.HEDEF ANTİJENLERİN BELİRLENMESİ VE GENETİK MODİFİKASYONLAR:

CAR-T hücre terapisinde bahsettiğimiz gibi T hücreleri, meme kanseri hücrelerinde yaygın olarak bulunan spesifik antijenleri hedef alacak şekilde tasarlanmalıdır. Örneğin, HER2 veMUC1, meme kanseri hücrelerinde sıkça ifade edilen antijenlerdir. Fakat, bu tip yaygın antijenleri ifade etmeyen “Triple Negative Breast Cancer (TNBC)” tedavisi hala büyük problem teşkil etmektedir. Mesothelin, TnMUC1, FolateReceptor- α RORI, NKG2D ligandları klinik olarak çalışılan ligandlar arasındadır. 

Antijenlerin belirlenmesi aşamasının ardından, T hücrelerinin bu antijenlere daha çok tepki oluşturacak şekilde genetik olarak modifiye edilmeleri gerekmektedir. Bu genetik modifikasyon için genelde retroviral veya lentiviral vektörler kullanılmaktadır.

 

2.KOMBİNASYON TEDAVİLERİN KULLANIMI:

CAR-T hücre terapileri, diğer tedavi yöntemleri ile birleştirilerek daha etkili hale getirilebilme potansiyeline sahiptir. Özellikle kemoterapi ajanları ile kombinasyonları, tedaviye dirençli tümörlerin daha etkili bir şekilde hedeflenmesini sağlayabilir. 

Xia ve ark. (2021) tarafından yapılan bir çalışmada, üçlü negatif meme kanseri (TNBC) tedavisinde EGFR CAR-T hücreleri ve CDK7 inhibitörü THZ1'in kombinasyon terapisini in vitro ve in vivo olarak incelemişlerdir. Çalışmada, EGFR CAR-T hücrelerinin indüklediği immünosupresif genlerin, bir CDK7 inhibitörü THZ1'e duyarlı olduğu bulunmuştur. Üçüncü nesil EGFR CAR-T hücre tedavisi, TNBC tümörleri olan denek farelerin üçte birinde direnç gözlemlenmiştir. Bu dirençli tümörlerde birçok immünosupresif genin aktive olduğu ve THZ1'in, bu immünosupresif genlerin aktivasyonunu azaltma yeteneği olduğu gösterilmiştir. Kombinasyon tedavisi, immün direnci, tümör büyümesini ve TNBC metastazını azaltarak, EGFR CAR-T hücrelerinin etkinliğini artırmıştır. THZ1 ile EGFR CAR-T hücrelerinin birlikte kullanılması, daha yüksek hücresel toksisite ile sonuçlanmış ve hücre hattı proliferasyonunu önemli ölçüde baskılamıştır.

Sun et al. (2021) tarafından yürütülen başka bir çalışmada ise, Bir çalışmada, PARP inhibitörü “Olaparib”in CAR-T hücreleri ile birleştiğinde fare meme kanseri modellerinde anti-tümör bağışıklık yanıtı oluşturduğu ve CD8+ T hücrelerinin daha fazla tümöre çekilmesini sağladığı gösterilmiştir. “Olaparib”in, CAF'ler (Cancer-associated Fibroblast) içinde SDF1α salınımını inhibe ederek myeloid türevli baskılayıcı hücrelerin (MDSC) tümör dokusuna alımını azaltabileceği hipotez edilmiştir. Kombinasyon tedavisi alan grupta daha fazla CD8+ T hücresi ve daha az MDSC gözlemlenmiştir. In vitro çalışmalar, MDSC'lerin CD8+ T hücre ölümünü artırdığını ve CAR-T hücrelerinin litik aktivitesini azalttığını göstermiştir. Sonuç olarak, “Olaparib”in fare karsinom ksenogreftlerındaCAR-T hücrelerinin etkinliğini artırdığı ve MDSC'lerinazalmasının terapötik başarıda kritik bir rol oynadığı bulunmuştur. 

Szöőr et al. (2020), tarafından yapılan başka bir çalışmada ise, HER2 hedefli CAR-T hücreleri, pre-klinik modeller ve klinik denemelerde HER2+ Trastuzumab duyarlı tümör hücrelerini yok etmede umut verici sonuçlar göstermiştir. ECM unsurları, “Trastuzumab”ın etkisini azaltarak direnç oluştururken, HER2 spesifik CAR-T hücreleri, sferoid çekirdeklerine nüfuz ederek güçlü bir anti-tümör yanıtı sağlamıştır. Çalışmada, doğrulama için Trastuzumab yönlendirilmiş CD16.176V.NK-92 ve HER2-CAR-T hücreleri, Trastuzumab dirençli MDA-HER2.ffLUC ve JIMT-1 tümörlerinde etkisi incelenmiştir. HER2-CAR-T hücreleri, 14. günde uygulandığında tümörlerde tam ve kalıcı gerileme sağlamıştır. Ancak, Trastuzumab ile CD16.176V.NK-92 hücreleri, mevcut dirençli tümörleri etkili bir şekilde yok edememiştir. Sonuç olarak, HER2 spesifik CAR-T hücreleri, Trastuzumab dirençli tümörlerin tedavisinde umut verici bir yaklaşım sunmaktadır.

TARTIŞMA (ZORLUKLAR VE GELECEK YAKLAŞIMLAR):

CAR-T hücre terapilerinin geliştirilmesinde bazı zorluklar mevcuttur. Meme kanserinin heterojen yapısı, CAR-T hücrelerinin etkinliğini etkileyebilir. Ayrıca, normal dokulara karşı olası yan etkiler ve immün yanıtların yönetimi, klinik uygulamalarda önemli sorunlar oluşturmaktadır.

Gelecekteki araştırmalar, CAR-T hücre terapilerinin daha spesifik ve etkili hale getirilmesi için yeni stratejilere odaklanmalıdır. Hedef antijenlerin daha iyi belirlenmesi, tedaviye dirençli tümörlerin etkili bir şekilde ele alınması ve hastalığın erken aşamalarında tedavi uygulamaları, bu stratejilerin başında gelmektedir. Ayrıca, CAR-T hücrelerinin güvenliğini artırmak ve yan etkileri azaltmak için yeni tekniklerin geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır.

 

 

KAYNAKÇA:

1. Jiang, X., & Shapiro, D. J. (2014). The immune system and inflammation in breast cancer. Molecular and cellular endocrinology, 382(1), 673-682.

2. Standish, L. J., Sweet, E. S., Novack, J., Wenner, C. A., Bridge, C., Nelson, A., ... & Torkelson, C. (2008). Breast cancer and the immune system. Journal of the Society for Integrative Oncology, 6(4), 158.

3. 1.Al-Hajj, M., Wicha, M. S., Benito-Hernandez, A., Morrison, S. J., & Clarke, M. F. (2003). Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(7), 3983–3988. https://doi.org/10.1073/pnas.0530291100

4. 2. Wang, Y., Chen, M., Wu, Z., Tong, C., Dai, H., Guo, Y., … Han, W. (2018). CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. OncoImmunology, 7(7). https://doi.org/10.1080/2162402X.2018.1440169

5. 3. Swaminathan, S. K., Roger, E., Toti, U., Niu, L., Ohlfest, J. R., & Panyam, J. (2013). CD133-targeted paclitaxel delivery inhibits local tumor recurrence in a mouse model of breast cancer. Journal of Controlled Release, 171(3), 280–287. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2013.07.014

6. 5. Pan, Q., Li, Q., Liu, S., Ning, N., Zhang, X., Xu, Y., Chang, A. E., & Wicha, M. S. (2015). Concise Review: Targeting cancer stem cells using Immunologic Approaches. Stem Cells, 33(7), 2085–2092. https://doi.org/10.1002/stem.2039

7. 1. Dey, A., Ghosh, S., Jha, S., Hazra, S., Srivastava, N., Chakraborty, U., & Roy, A. G. (2023). Recent advancement in breast cancer treatment using CAR T cell therapy:- A review. Advances in Cancer Biology - Metastasis, 7, 100090. https://doi.org/10.1016/j.adcanc.2023.100090

8. 2. Wikswo, J. P. (2014). The relevance and potential roles of microphysiological systems in biology and medicine. Experimental Biology and Medicine, 239(9), 1061–1072. https://doi.org/10.1177/1535370214542068

9. 3. Xia, L., Zheng, Z., Liu, J., Chen, Y., Ding, J., Hu, G., Hu, Y., Liu, S., Luo, W., Xia, N., & Liu, W. (2021). Targeting Triple-Negative Breast Cancer with Combination Therapy of EGFR CAR T Cells and CDK7 Inhibition. Cancer Immunology Research, 9(6), 707–722. https://doi.org/10.1158/2326-6066.cir-20-0405

10. 4. Sun R, Luo H, Su J, Di S, Zhou M, Shi B, Sun Y, Du G, Zhang H, Jiang H, Li Z. Olaparib Suppresses MDSC Recruitment via SDF1α/CXCR4 Axis to Improve the Anti-tumor Efficacy of CAR-T Cells on Breast Cancer in Mice. Mol Ther. 2021 Jan 6;29(1):60-74. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.09.034. Epub 2020 Sep 26. PMID: 33010818; PMCID: PMC7791086.

11. 5. Szöőr Á, Tóth G, Zsebik B, Szabó V, Eshhar Z, AbkenH, Vereb G. Trastuzumab derived HER2-specific CARs for the treatment of trastuzumab-resistant breast cancer: CAR T cells penetrate and eradicate tumors that are not accessible to antibodies. Cancer Lett. 2020 Aug 1;484:1-8. doi: 10.1016/j.canlet.2020.04.008. Epub 2020 Apr 11. PMID: 32289441.